结直肠癌是世界第三大癌症，发病率和死亡率高，且易于转移。其中，肝脏是结直肠癌的主要转移器官，肝转移是结直肠癌致死的主要原因。越来越多的研究表明，非遗传因素如细胞代谢异常，在肿瘤转移中发挥重要作用，因此，肠癌细胞的代谢特征及其调控机制，将会提升我们对肠癌发生和转移的理解和干预能力。
肌酸是一种自然存在于哺乳动物体内的含氮有机酸，其经典功能是通过肌酸激酶催化生成磷酸肌酸，参与ATP代谢，作为能量缓冲系统，为肌肉、大脑等高能耗组织供能。肌酸作为最流行的营养补充剂之一，在运动员和健身爱好者中被广泛使用。补充肌酸在先天合成缺陷疾病，神经退行性疾病，肌萎缩等疾病的临床试验中被证明有一定治疗效果。在癌症研究中，皮下荷瘤小鼠模型表明肌酸能够抑制多种实体瘤的生长，因此肌酸长久以来被认为是一种潜在的抑制肿瘤的补充剂(2, 3)。
2021年4月2日，中科院生物物理研究所卜鹏程课题组、中国人民解放军总医院第七医学中心陈纲课题组和中科院大连化学物理研究所朴海龙课题组合作在Cell Metabolism在线发表了题为"Creatine promotes cancer metastasis through activation of Smad2/3"的研究成果，该论文揭示肌酸通过单极纺锤体激酶（Monopolar spindle 1 kinase, MPS1）激活Smad2/3信号通路，促进肿瘤转移。
研究人员通过原位小鼠模型发现了补充肌酸的不利影响，即肌酸能够促进结直肠癌和乳腺癌的转移，并缩短荷瘤小鼠的生存期。肌酸合成的限速酶，甘氨酸脒基转移酶（Glycine amidinotransferase, GATM），在肝转移中上调。GATM介导的肌酸合成也可以促进肿瘤的转移，而抑制GATM的表达或酶活能够显著地抑制肠癌的转移，延长荷瘤小鼠的生存期。
机制研究中，研究人员发现肌酸能够通过激活Smad2/3，上调Slug/Snail的表达，促进肿瘤细胞的浸润和转移。有趣的是，肌酸对Smad2/3的激活并不依赖TGF-beta受体，而是依赖于MPS1。进一步发现，靶向MPS1能够显著抑制Smad2/3磷酸化、肿瘤的转移，并延长小鼠的生存期。
该研究发现补充肌酸对于健康人群和肿瘤患者有着截然相反的影响。肌酸能够增加健康人群肌肉质量和运动能力，却能够促进癌症患者肿瘤转移。此外，该研究还提出靶向肌酸合成酶GATM，肌酸转运蛋白SLC6A8及MPS1可能成为潜在的抑制肿瘤转移靶点，尤其是对于TGF-β受体突变型肠癌转移可能更为有效。
中科院生物物理研究所卜鹏程研究员、中国人民解放军总医院第七医学中心陈纲与中科院大连化学物理研究所朴海龙研究员为本文的共同通讯作者。卜鹏程课题组的张丽雯博士为本文的第一作者。该研究得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金，中国科学院战略重点研究计划等项目的资助。
示意图：肌酸在健康人和结直肠癌病人中发挥不同的功能
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.009
（供稿：卜鹏程研究组）
