新冠肺炎疫情(COVID-19) 造成了前所未有的公共卫生危机，目前迫切需要深入了解新冠肺炎的发病机制并找到有效的治疗方案。先天免疫是哺乳动物免疫系统的重要组成部分，是宿主抵御病原体的第一道防线，能够快速识别外来入侵的病毒。已有研究表明，新冠病毒感染过程中天然免疫很可能处于一种失调紊乱的状态。因此，研究新冠病毒感染过程中天然免疫的异常变化对于寻找新冠肺炎治疗靶点，抗击新冠疫情有着重要意义。
2020年12月25日，北京大学系统生物医学研究所游富平研究组、中国科学院生物物理研究所王祥喜研究组和中国医学科学院医学实验动物研究所秦川研究组合作在《Cell Host & Microbe》发表了题为"Induction of alarmin S100A8/A9 mediates activation of aberrant neutrophils in the pathogenesis of COVID-19"的研究。该研究发现S100A8/A9-TLR-4信号通路在新冠病毒感染及重症疾病发生过程中发挥了重要功能，抑制其相关信号的活化能够有效阻止病毒的感染和显著缓解疾病症状。
该研究通过对新冠病毒感染早期恒河猴以及hACE2转基因小鼠的肺部组织进行转录组高通量测序，发现新冠病毒感染早期经典的抗病毒免疫反应低下，而抗细菌相关免疫学事件显著激活。在感染的第5天左右中性粒细胞异常趋化，钙防卫蛋白S100A8急剧升高。进一步通过细胞流式技术对新冠病毒感染小鼠体内的中性粒细胞进行了分析，研究者意外地发现新冠病毒感染后小鼠肺部组织中的中性粒细胞发生了异常改变。在未感染新冠病毒的小鼠中，中性粒细胞显示为CD45+CD11b+Ly6Ghigh，而感染新冠病毒小鼠肺部的中性粒细胞显示为CD45+CD11b+Ly6Gvariable，表现出未成熟的特征。同时，外周血与骨髓中的中性粒细胞也出现了这种异常改变。这很有可能是导致机体抗病毒天然免疫紊乱以及组织损伤的重要原因。此外，研究者还构建了小鼠冠状病毒MHV以及流感病毒IAV肺部感染模型，发现MHV与新冠病毒感染诱发的免疫特征高度一致，也出现了中性粒细胞的异常改变，而流感病毒IAV感染却并未导致相关的异常变化。这表明上述这种抗病毒天然免疫的异常变化很可能是冠状病毒感染所共有的特征。
新冠病毒感染后S100A8急剧升高，提示它很可能在感染过程中发挥了重要作用。那么抑制S100A8的功能是否能够对SARS-CoV-2的感染产生影响呢？S100A8通常与S100A9结合形成异二聚体 (S100A8/A9)，进一步与Toll样受体4 (TLR-4) 结合，激活下游通路。因此，研究者利用Paquinimod抑制 S100A8/S100A9与TLR-4的结合，结果发现感染小鼠的生存状态得到明显改善，中性粒细胞的异常化被有效抑制，小鼠肺部的病毒载量也显著降低。同时，研究者也利用TLR-4信号的抑制剂Resatorvid对新冠病毒感染的小鼠进行了处理，结果显示Resatorvid也能够显著改善感染小鼠的生存状态。这些表明TLR-4信号在新冠病毒感染导致的天然免疫异常中发挥了重要作用，抑制TLR-4信号或许能成为临床中救治新冠病毒重症感染的有效手段。
综上所述，该项研究通过对比新冠病毒感染与流感病毒IAV感染的差异，揭示了S100A8/A9-TLR4信号在新冠病毒感染过程中的重要作用，其过度激活会导致异常的未成熟中性粒细胞激增，抗病毒天然免疫失衡。同时，研究还在动物感染模型中验证了相关的药物治疗靶点，为抗击新冠疫情、治疗新冠肺炎提供了理论基础。
北京大学系统生物医学研究所游富平研究员、中国科学院生物物理研究所王祥喜研究员和中国医学科学院医学实验动物研究所秦川研究员为共同通讯作者。北京大学系统生物医学研究所博士后郭琦瑞、博士研究生赵英池，中国科学院生物物理研究所博士后李俊鸿，中国医学科学院医学实验动物研究所刘江宁和杨秀红研究员为共同第一作者。
文章链接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(20)30679-X
DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.12.016
（供稿：王祥喜研究组）
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