朱冰课题组证明增强子

　　2020年2月21日，《Genome Biology》在线发表了中国科学院生物物理研究所朱冰课题组的研究论文“Histone H3K27 acetylation is dispensable for enhancer activity in mouse embryonic stem cells”。组蛋白H3第27位赖氨酸的乙酰化（H3K27ac）是活跃的增强子已知的最佳表观遗传标记。然而关联性并不等于因果性。该工作发现当增强子几乎完全失去组蛋白H3K27ac修饰时，其转录调控活性基本不变。因为，增强子的转录调控活性并不依赖于单个位点的乙酰化，而是受到多个组蛋白赖氨酸位点乙酰化的协同作用的调控。

　　增强子是调控基因时空特异性表达的重要元件，在细胞分化、疾病发生等过程中起重要作用。如何从卷帙浩繁的基因组序列中精确鉴定增强子区域和序列，一直是领域内研究的焦点。在当前所处的后基因组时代，研究者利用高速发展的高通量测序技术，系统性地分析全基因组范围内染色质的各种特征，包括DNA修饰、组蛋白修饰、染色质开放程度以及各类染色质蛋白在基因组上的分布等。组蛋白H3K4me1、H3K27ac修饰，和组蛋白变体H3.3的高度富集以及其高频地替换，是被广泛认可的增强子的特异性表观遗传标记。其中，H3K27ac指示活跃增强子的能力无可辩驳，但该修饰是否能功能性地影响增强子活性一直在领域内存有争议。

　　为了特异性地研究增强子区域的H3K27ac的生物学功能，该工作在小鼠胚胎干细胞中定点突变组蛋白变体H3.3的第27位赖氨酸，将其突变为不能被乙酰化修饰的精氨酸（H3.3K27R）。全基因组学分析发现，H3.3K27R突变细胞中活跃增强子区域的H3K27ac基本完全消失，但细胞转录组几乎没有受到影响。最近开发的“Activity-by-Contact”模型可以相对较好地预测增强子与其所调控的基因之间的对应关系。利用这一模型，该工作的分析表明基因的转录对于相关增强子区域H3K27ac的消失并不敏感，仅少数基因呈现上调或者下调表达的现象。即便是对于具有高度组织特异性、且高度富集H3K27ac修饰的超级增强子而言，在其调控的基因上，转录水平也没有显著变化。

　　进一步的研究发现，基因组中H3K9、H3K18、H3K122、H4K5以及H4K8的乙酰化分布均没有明显变化。乙酰化修饰能够中和赖氨酸正电性，削弱组蛋白与DNA结合的能力。因此，该研究说明了增强子的活性并不依赖于单一特定位点的乙酰化修饰，而是需要多个位点乙酰化修饰协同作用，使染色质结构变得松散，从而维持增强子的活跃状态。

增强子区域H3K27ac的丢失不影响整体基因转录

　　中国科学院生物物理研究所朱冰研究员和熊俊博士为本文的通讯作者，博士生张甜甜和张珠强研究员是本文的共同第一作者，董强博士也参与了研究。该课题受到科技部、中国科学院和自然科学基金委的资助。

　　文章链接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-01957-w

（供稿：朱冰研究组）