胡俊杰课题组在线粒体膜融合研究方面取得新进展

　　2017年11月1日，<PNAS>杂志在线发表了胡俊杰课题组的研究论文“Sequences flanking the transmembrane segments facilitate mitochondrial localization and membrane fusion by mitofusin”。该研究发现了线粒体融合素MFN1是一个能自主介导融合的蛋白，同时揭示了MFN1靶向定位到线粒体外膜的重要元件，以及MFN1蛋白C端的一段双亲性螺旋对其融合功能起重要作用，为同源膜融合的机制研究提供了新的见解。

　　线粒体是由双层膜包裹的细胞器，在哺乳动物细胞中呈现分散的网络状结构，为细胞的生命活动提供重要场所。线粒体的形态和功能密切相关，需要持续的融合和分裂以维持其形态和功能。介导线粒体融合和分裂的蛋白主要来自于dynamin家族，拥有GTP酶活性。在哺乳动物细胞中介导线粒体外膜融合的蛋白是Mitofusin（MFN），已经鉴定出的是MFN1和MFN2。在细胞中这两个基因的单独缺失都会使线粒体破碎，在小鼠中敲除MFN1或MFN2均会使胚胎致死。MFN2的基因突变会导致神经退行性疾病-腓骨肌萎缩症（CMT2A）。然而，由于全长MFN蛋白纯化和重组难度较大，它们介导同源膜融合的机制仍然不是很清楚。

　　胡俊杰课题组根据二级结构预测，发现MFN1和介导内质网膜融合的Atlastin（ATL）具有非常相似的结构膜序，都有位于胞浆段的N端GTP酶结构域，螺旋束结构域，穿膜区，和C端的一段胞浆段尾巴。由于ATL1 介导膜融合的机制已经研究的较为清楚，该课题组构建了一系列MFN1和ATL1的嵌合体蛋白来研究MFN的功能。通过二者的穿膜区互换， MFN可以定位到内质网上，并且介导内质网膜融合。此外，他们利用一系列体外实验和MFN1敲除的MEF细胞的回补实验，以及脂蛋白的的融合实验证明了MFN1 C端一段双亲性螺旋对于MFN1的定位和融合功能起重要作用，同时位于穿膜区N端的一段双亲性螺旋也对MFN1的线粒体定位起着重要的作用。

　　该研究揭示了MFN1蛋白每个结构域对于其功能的必不可少的重要性，以及C端的双亲性螺旋在该蛋白融合过程中发挥的重要作用。同时，该机制同样适用于MFN2及其在酵母中的同源蛋白。

　　胡俊杰研究员是本文的通讯作者，胡俊杰课题组的黄小芳为本文的第一作者。该研究得到国家自然科学基金，国家重点研发计划和霍华德休斯医学研究所（HHMI）国际青年科学家基金的支持。　

　　文章链接：http://www.pnas.org/content/114/46/E9863.short?rss=1　　

（供稿：胡俊杰课题组）