陈畅课题组发现调控“年老忘事”新靶点GSNOR

　　2017年9月7日，Journal of Neuroscience杂志在线发表了中科院生物物理所陈畅课题组题为“Increased GSNOR expression during aging impairs cognitive function and decreases S-nitrosation of CaMKIIα”的研究论文。该论文首次揭示亚硝基化谷胱甘肽还原酶GSNOR（S-nitrosoglutathione reductase）在衰老相关认知功能损伤中的关键作用。

　　随着世界人口老龄化问题的加剧，脑老化以及神经退行性疾病带给人们的威胁越来越大。美国 Marist 民意调查机构在1247名成年人对于衰老的恐惧调查显示，对比容颜消逝以及多种退行性疾病，82%的民众认为衰老相关的认知功能损伤对他们来说是衰老带来的最大恐惧。衰老相关的认知功能损伤确实严重降低了老年人的生活质量和自主生活能力，并且给家庭和社会带来了巨大的看护压力和经济负担，所以研究衰老相关的认知功能损伤机制并寻找应对策略有重大意义。

　　陈畅课题组研究发现，在衰老人群和小鼠的海马组织中GSNOR的表达水平随年龄显著增加。神经元特异性高表达GSNOR的转基因小鼠学习记忆能力明显缺陷，海马脑片长时程增强损伤以及海马神经元树突棘密度降低。在自然衰老小鼠（22月龄）中敲除GSNOR可以增强衰老小鼠的认知功能以及海马脑片长时程增强作用。进一步通过亚硝基化修饰定量蛋白质组学分析自然衰老小鼠海马中亚硝基化修饰水平的变化，发现认知功能关键蛋白CaMKIIα的亚硝基化修饰水平在衰老海马中明显降低。我们在海马神经元中确定了GSNOR对于CaMKIIα的亚硝基化修饰水平的调控以及GSNOR可以通过降低海马区CaMKIIα的亚硝基化修饰下调其在突触小体中的积累，同时抑制下游谷氨酸受体GLUR1（S831）磷酸化修饰。另外，实验证明通过补充NO信号通路可以挽回神经元特异性高表达GSNOR诱导的学习记忆损伤。

　　该研究结果确定了 GSNOR 是衰老相关认知功能损伤的新的潜在靶点，并且与传统的自由基衰老学说相反，提出 NO 信号通路不足很可能是导致衰老相关认知功能损伤的重要原因。同时，研究还在体内首次证明了CaMKIIα的亚硝基化修饰的新机制，GSNOR 可以通过下调 CaMKIIα的亚硝基化修饰抑制其在突触小体中的积累。这些结果为减缓衰老相关认知功能损伤提供了潜在的新靶点和新策略。

　　中国科学院生物物理所陈畅研究员为本文的通讯作者，陈畅课题组博士后张玉英为本文的第一作者。工作得到生物物理所刘光慧课题组、袁增强课题组以及中科院昆明动物所姚永刚课题组、北京大学张晨课题组、美国加利福尼亚大学Limin Liu课题组的合作和支持。该研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划重大专项、中科院个性化药物先导专项A支持。

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图示：小鼠海马高表达GSNOR诱导衰老相关认知功能损伤及机制

（供稿：陈畅课题组）