福兮祸所伏-I型干扰素是艾滋病毒致病的帮凶

　　2016年12月12日，The Journal of Clinical Investigation 杂志在线发表了中科院生物物理研究所张立国课题组和美国北卡大学苏立山教授的最新研究成果，文章标题为“Blocking type I interferon signaling enhances T cell recovery and reduces HIV-1 reservoirs”。

　　I型干扰素（简称为干扰素）是重要的抗病毒因子，也是临床治疗乙肝、丙肝等病毒感染的药物。干扰素在人艾滋病毒（HIV）感染中的作用一直存在争议，虽然有报道显示它能够抑制HIV的增殖，但临床研究并未发现干扰素对HIV感染者有可靠的疗效。到目前为止，干扰素也未获得批准用于艾滋病治疗。

　　生物物理研究所张立国课题组和北卡大学苏立山教授长期合作，致力于解析干扰素在HIV感染中的作用及其机制。他们前期合作研究已经证明，在HIV感染中，浆样树突状细胞（pDC）是最主要的干扰素产生细胞。在HIV感染的人源化小鼠模型中，通过特异性抗体删除pDC，他们发现pDC在HIV感染中的作用像一把双刃剑，它既能抑制HIV的复制，又参与HIV对免疫系统的破坏作用（PLOS Pathogens，2014）。

　　在本研究中，他们首先研制了能够阻断干扰素作用的单克隆抗体。 在HIV感染的人源化小鼠模型中，发现干扰素具有抑制HIV复制和破坏免疫的双重作用， 从而进一步验证了上述pDC删除的实验结果。基于以上研究，他们提出了如下科学假说：如果在抗HIV药物（cART）治疗的情况下阻断干扰素，由于cART可以代偿干扰素的抗病毒作用，阻断干扰素能够提高抗HIV免疫反应并促进清除HIV。 利用阻断干扰素作用的单克隆抗体，他们在HIV感染的人源化小鼠模型中证实了上述假说。如图所示，在抗HIV药物治疗的同时阻断干扰素，可以显著降低动物体内HIV病毒的含量（图A & 图B）。停止使用抗HIV药物，对照组（mIgG2a）病毒迅速反弹，而干扰素阻断组(α-IFNAR1)的病毒反弹显著延迟（图C）。

　　该研究与艾滋病临床治疗相关性主要体现在如下两个方面：

　　1）免疫不应答的病人。对于绝大多数HIV感染者而言，抗病毒治疗能有效抑制HIV的复制，但其中20% 以上患者的免疫功能一直不能恢复，他们被称为免疫不应答者。这些病人患慢性病的比例远高于免疫应答者，这是目前艾滋病治疗领域的难题之一。阻断干扰素可能会促进这些病人免疫功能的恢复。

　　2）艾滋病的功能性治愈。如何能有效控制HIV感染者体内的病毒，使得它们在停止使用抗病毒药物的情况下也不反弹（简称为功能性治愈），是艾滋病治疗领域追求的终极目标。免疫治疗是实现功能性治愈的重要途径之一。包括干扰素阻断在内的免疫疗法可以与其它新技术（包括基因治疗、广谱中和性抗体等）联合，以达到功能性治愈的目的。

　　中科院生物物理研究所张立国研究员和北卡大学苏立山教授为本文的共同通讯作者。苏立山实验室的博士后程亮，张立国课题组的博士生马建平和助理研究员李靖云为本文的共同第一作者。本研究得到北京市科委的支持。

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图：在抗HIV药物治疗的同时阻断干扰素能够促进清除HIV。

（供稿：张立国课题组）