张宏课题组在Molecular Cell杂志发表文章

　　2016年9月1日，《Molecular Cell》杂志发表了张宏课题组题为“The Vici Syndrome Protein EPG5 Is a Rab7 Effector that Determines the Fusion Specificity of Autophagosomes with Late Endosomes/Lysosomes”的研究文章，阐述了人类多重系统疾病Vici综合症中的致病突变基因EPG5在介导自噬小体(autophagosome)与晚期内体/溶酶体(late endosomes/lysosomes)融合过程中的作用。该研究不仅阐明了细胞自噬中自噬小体与溶酶体融合这一步骤的分子机制，而且为阐述Vici综合症的发生发展提供了可能的机理。

　　细胞自噬(autophagy)是真核生物中普遍存在的依赖于溶酶体的胞内降解过程。细胞通过形成双层膜结构的自噬小体包裹“货物”(cargo)，将其运输至溶酶体进行降解。在多细胞生物中，自噬小体需要先与多种内体融合，经历“自噬小体成熟”的过程，成熟的自噬小体再与溶酶体融合。目前对于多细胞生物自噬小体成熟的分子机制仍不清楚。

　　中科院生物物理研究所张宏课题组之前利用秀丽隐杆线虫进行遗传筛选，发现了一个多细胞生物特有且高度保守的自噬基因——epg-5/EPG5。在epg-5/EPG5突变的线虫、细胞系及小鼠组织中，自噬小体和未降解的自噬溶酶体大量累积，暗示EPG5可能在自噬小体成熟的过程中发挥重要作用。

　　在该项目中，研究人员发现EPG5可以结合晚期内体/溶酶体上的蛋白质Rab7，从而特异地定位于晚期内体/溶酶体。同时，晚期内体/溶酶体上的R-SNARE蛋白VAMP7/8与EPG5也存在相互作用。另一方面，自噬小体上的蛋白质LC3/LGG-1，以及预组装的Qabc-SNARE复合物STX17-SNAP29也可以与EPG5结合，从而通过EPG5将自噬小体定位于晚期内体/溶酶体，以进行下一步融合。进一步的生化实验揭示，EPG5可以促进膜融合分子机器QabcR-SNARE复合物STX17-SNAP29-VAMP8的体外组装；体外的脂质体融合实验也表明EPG5可以促进STX17-SNAP29-VAMP8复合物介导的膜融合。综合上述现象和分子机制，研究人员认为，EPG5作为Rab7的效应蛋白，以“tether”的方式特异性介导自噬小体与晚期内体/溶酶体之间的融合。在缺乏EPG5的多细胞真核生物体内，自噬小体与某些错误错误的膜泡结构融合，引起溶酶体损伤，最终导致自噬缺陷。

图示：EPG5调节自噬小体与晚期内体/溶酶体融合的分子机制模型。

　　张宏研究员为本文通讯作者。张宏课题组博士后王峥、联合培养博士生苗广艳和助理研究员薛雪为本文共同第一作者。张宏课题组的博士生袁崇珍、王赵玉和张刚明、南开大学生命科学学院胡俊杰教授和博士生郭向阳、北京医学院基础医学院免疫学院陈英玉教授、以及广东医学院附属医院神经研究所的冯杜教授也参与了这项研究。该课题获得国家自然科学基金、科技部重大科学研究计划(973)和霍华德？休斯医学研究所青年科学家基金的资助。

（供稿：张宏课题组）