姬广聚研究组揭示RNA结合蛋白CUGBP1

　　2016年6月2日，《糖尿病学杂志》在线发表了中科院生物物理研究所姬广聚研究组题为“RNA-binding protein CUGBP1 regulates insulin secretion via activation of phosphodiesterase 3B in mice”的研究论文，揭示了RNA结合蛋白CUGBP1在胰岛素分泌中的功能及分子机制。

　　CUGBP1是一个多功能的RNA结合蛋白，分布在细胞核与细胞质中，参与调控蛋白质翻译、脱腺苷化、RNA转录、可变剪接及mRNA稳定性等生物学过程。近年来，该研究组深入研究了CUGBP1在心脏、骨骼肌等重要功能器官中作用，并首次证实CUGBP1的过量表达使得RyR蛋白可变剪切发生变化，以致细胞中钙离子释放失衡，最终导致骨骼肌萎缩（Tang et al., 2015, Sci Rep）。

　　在这项最新的研究中，该研究组发现CUGBP1在2型糖尿病（T2DM）模型小鼠胰岛中高表达。为明确CUGBP1在胰岛中的功能，研究人员构建了胰岛特异性过表达或敲低CUGBP1的小鼠，并发现CUGBP1过表达小鼠胰岛素分泌降低、糖耐受变差，而CUGBP1敲低小鼠胰岛素分泌增加、糖耐受好转。体外实验证实CUGBP1可显著性的抑制葡萄糖、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）引起的胰岛素分泌。利用现代成像技术及生物化学与分子生物学等手段，研究人员进而发现CUGBP1通过调控cAMP和PDE3B来发挥其生物学功能：CUGBP1与PDE3B mRNA的3’末端结合后，稳定PDE3B mRNA进而促进其蛋白表达增加；这导致胞内cAMP浓度的降低，抑制胰岛素的分泌。

　　胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、胰高血糖素等刺激而分泌的一种蛋白质激素，是生物体内唯一降低血糖的激素，同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。胰岛素分泌绝对或相对不足是Ⅰ型糖尿病（T1DM与T2DM）发病的主要原因。目前，我国已成为全球糖尿病患者最多的国家，患病率近10%，而控制率仅为13.5%。因此，深入研究胰岛素分泌的调控将会为糖尿病的治疗提供新的方向与靶点。这项研究表明CUGBP1是一个新的调控胰岛素分泌的蛋白分子，重要的是该蛋白分子在T2DM胰岛中过度表达。因此，CUGBP1的活性调控将会为糖尿病的治疗提供一个新的潜在靶点。

　　该研究主要由姬广聚研究组助理研究员翟奎，博士生顾磊、杨智广等完成，姬广聚研究员和法国INSERM研究所Fischmeister研究员为共同通讯作者。该研究得到了科技部973计划和自然基金委等项目的资助。

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图示：RNA结合蛋白CUGBP1调控胰岛素分泌模式图。简言之，与PDE3B结合后，CUGBP1使其表达上调并降低胞内的cAMP水平，导致胰岛素分泌的减少。由于糖尿病小鼠胰岛中CUGBP1过量表达，CUGBP1的活性调控将会为糖尿病的治疗提供一个可能的靶点。

（供稿：姬广聚课题组）