张宏课题组揭示自噬基因Wdr45/Wipi4

　　2015年5月22日Autophagy杂志在线发表了张宏课题组题为“The autophagy gene Wdr45/Wipi4 regulates learning and memory function and axonal homeostasis”的研究论文，揭示了Wdr45/Wipi4基因在认知和神经退行性改变中的作用。

　　张宏课题组前期工作通过线虫遗传筛选发现epg-6基因是一个重要的多细胞生物特有的自噬基因。epg-6基因在哺乳动物中的同源基因为WDR45/WIPI4基因。WDR45基因编码一个含有WD40重复序列的PtdIn(3)P结合蛋白。人类遗传学研究发现WDR45的基因突变可以引起一种神经退行性疾病——BPAN（beta-螺旋蛋白相关的神经退行性疾病），这种疾病是NBIA（伴随铁聚积的神经退行性疾病）的一种亚型。

　　为了研究WDR45基因在哺乳动物中的功能，张宏课题组构建了神经系统特异性敲除Wdr45基因的小鼠（Nes-Wdr45^fl/Y小鼠）。Wdr45基因敲除小鼠会出现运动协调性降低，并且学习记忆功能严重受损。组织病理和免疫组化研究发现Wdr45基因敲除小鼠脑内出现严重轴突水肿，并伴有大量嗜酸性小体聚积。还发现Wdr45基因敲除小鼠的自噬通路受到抑制，在神经元和水肿的轴突中自噬底物SQSTM1和ubiquitin明显累积。

　　综上所述，Nes-Wdr45^fl/Y小鼠出现部分与BPAN患者类似的表型，包括认知障碍和轴突稳态失衡。因此该项研究有助于进一步了解BPAN的发病机制，同时也有助于深入研究自噬在维持轴突稳态中的作用。　　

　　张宏课题组赵燕博士后为本文的第一作者。该项目得到了国家自然科学基金、科技部重大科学研究计划和青年科学基金项目的支持。而且该研究也得到霍华德﹒休斯国际青年科学家奖的资助。

图示：Nes-Wdr45^fl/Y小鼠出现学习记忆功能障碍和轴突水肿

　　文章链接： http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2015.1047127#abstract

（供稿：张宏课题组）