生物物理所研究成果荣获北京市科学技术奖三等奖

　　2011年4月28日，北京市科学技术奖励大会在北京会议中心隆重举行。刘淇等北京市市委、市政府主要领导出席大会并为获奖代表颁奖。生物物理研究所范祖森研究员主持完成的“免疫活性细胞清除肿瘤的效应机理”荣获北京市科学技术奖三等奖。

　　肿瘤是危及人类健康的重大疾病，攻克肿瘤一直是生命科学的挑战和前瞻领域。自然杀伤细胞（NK）和细胞毒性T细胞（CTL）是机体抗肿瘤的主要免疫效应细胞。活化的免疫活性细胞NK/CTL如何识别和杀伤癌变的肿瘤细胞，这是当前抗肿瘤免疫研究的前瞻领域。活化的杀伤细胞识别它的靶细胞后，细胞毒性颗粒通过外吐作用释放到杀伤细胞与靶细胞形成的免疫突触中，颗粒内容物进入靶细胞诱导杀伤作用，导致靶细胞凋亡。

　　范祖森研究组在免疫活性细胞抗肿瘤机理领域进行了深入的研究，取得了显著成绩：1）首次发现LIGHT分子是NK活化的重要配体，NK表面表达HVEM受体并与其配体LIGHT结合介导NK细胞活化，激活的NK细胞直接活化CD8+ T反应清除已建立的肿瘤。NK细胞可以通过分泌IFN-γ直接活化肿瘤特异性CTL介导有效的肿瘤杀伤，从而证明IFN-γ是沟通先天免疫与固有免疫的桥梁。2）我们首次阐明了ＮＫ细胞颗粒酶Ｋ介导caspase非依赖性的细胞死亡，是以DNA单链断裂为特征的新颖细胞凋亡，并阐明了颗粒酶Ｋ通过破坏胞内的SET蛋白复合体，损坏了ＳＥＴ复合体的ＤＮＡ修复和基因的转录功能；同时颗粒酶Ｋ还能攻击线粒体，致使线粒体促凋亡蛋白释放，加速细胞的死亡。3）成功制备了颗粒酶K的多克隆和单克隆抗体并申请了专利，此抗体对颗粒酶K的功能研究提供了良好的工具。4）发现颗粒酶M能引起Caspase依赖的靶细胞凋亡并通过线粒体途径加速靶细胞死亡。首先发现颗粒酶M进入肿瘤细胞后介导了快速的靶细胞凋亡。颗粒酶M介导的靶细胞死亡依赖于Caspase的激活，以及CAD活性的释放。5）研究发现颗粒酶M进入靶细胞后直接作用线粒体，在很短的时间内引起线粒体肿胀，从而引起活性氧的产生。并阐述了颗粒酶Ｍ通过水解氧自由基拮抗剂 TRAP1，致使氧自由基大量积聚，加速细胞走向凋亡。6）获取了颗粒酶M的晶体并解析了其结构，揭示了颗粒酶M发挥水解作用的结构基础。7）根据结构分析设计了其抑制剂，该抑制剂能特异阻断颗粒酶M的活性。该抑制剂可能具有潜在的临床应用前景。8）成功制备了颗粒酶M的多克隆和单克隆抗体并申请了专利，为颗粒酶M 功能的研究提供了良好的工具。9）首次证明颗粒酶H能引起Caspase依赖的以DNA双链断裂为特征的细胞凋亡并揭示了其凋亡机制。

　　研究成果发表在《Blood》、《Cell Death and Differentiation》、《Journal of Immunology》及《Journal of Biological Chemistry》等国际权威的学术期刊。

（科技处报道）

（2011年4月29日）