他每天不在“拆盲盒”，就在“破案”

文 ｜ 《中国科学报》 记者 李晨阳

高璞  受访者供图

　　那个“出乎意料”的科学发现被揭晓时，高璞正在家里和两位同行好友聚餐。虽然与好友聊得热烈，但身后正在进行复杂运算的计算机一直吸引着高璞的注意。每隔一会儿，他都会跑到电脑前看一眼。

　　突然，电脑前的高璞惊讶得喊出了声，两位好友迅速围拢过来。屏幕中刚刚解析出来的cGAS（新型天然免疫受体）-DNA（cGAS的识别配体）复合体结构中竟然结合了一种前所未见的小分子。电脑上高分辨率的电子密度图表明，“天工造物”的小秘密正在这个小房间里被揭开。

　　回想起10多年前的这一幕，高璞仍能感受到那种冲击性的喜悦。如今，已成为中国科学院生物物理研究所（以下简称生物物理所）研究员的他，仍在自己热爱的科研领域持续探索。

　　在刚刚过去的2023年，高璞凭借在核酸免疫应答领域的多年耕耘，连续获得了谈家桢生命科学创新奖、中国科学院青年科学家奖、国家杰出青年科学基金。但相比于这些有形的收获，他似乎更喜欢谈论科研带给他的“智力愉悦感”和“情绪价值”。

一半“拆盲盒”，一半在“破案”

　　从生物物理所出发，到回到生物物理所，高璞的研究方向一直是细胞对异常核酸的免疫应答及调控，也就是发生在细胞中的“矛”与“盾”的攻防战。

　　2005年，他被保送到生物物理所，硕博连读。在中国科学院院士梁栋材课题组里，他的研究对象是细菌对异常脱氧核糖核酸（DNA）的免疫应答系统，即限制修饰系统。之后，他赴美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Dinshaw Patel课题组从事博士后研究，致力于哺乳动物对异常DNA的免疫应答通路——cGAS-STING通路的研究。

　　对异常核酸的免疫应答是细胞重要且核心的危险感知机制，该过程广泛存在于从细菌到哺乳动物几乎所有宿主体系中。对这类免疫机制的深入了解，可直接助力多种人类疾病的防治及强大核酸操作工具的开发。

　　高璞早期主要关注核酸免疫应答过程中大分子复合体的结构基础。文章开头那激动人心的一幕，就是他在博士后期间取得的一项重要科学发现——在被DNA激活的免疫受体cGAS的催化口袋中观测到含有特殊2’-5’磷酸二酯键的环二核苷酸分子cGAMP。这项工作，不仅系统揭示了cGAS识别DNA并完成催化全过程的结构基础，还首次发现了一种新型免疫信使的化学结构。此外，该工作还直接促成了以高璞为主要贡献人之一的3项国际专利的获批和应用转化。

　　对高璞来说，结构生物学研究助力揭示了核酸免疫应答领域中的许多重要机制，但他并不想仅在熟悉的河流中畅游。他更希望围绕长期聚焦的领域，综合运用技术手段，尽可能系统性地回答其中有趣且重要的科学问题。

　　“结构生物学研究的乐趣，有点像拆盲盒，答案揭晓的那一刻可以立即获得大量科学信息，非常激动人心且有冲击力；而功能研究的乐趣，则像侦探破案，在庞杂的信息和线索中推理探索，虽然多数时间较为平淡，但却更有回味感——至少对我而言，这两种科研乐趣都很重要。”高璞说。

　　高璞现在的课题组中，根据科学问题的不同需求，有约一半人在从事以结构生物学为主导的分子机制研究，另一半人则在进行纯功能的探索研究—— 一半在“拆盲盒”，一半在“破案”。

拆解细胞中的攻防战

　　免疫应答与调控，有趣且有用。细胞是如何识别危险、抵御病原入侵的，病原和肿瘤是如何绕过免疫屏障，甚至直接把免疫卫士们踢出战局的……这些在我们身体里悄悄打响的战役，令高璞着迷不已。

　　2021年，高璞课题组第一篇纯功能研究进展发表于《分子细胞》。该研究主要探究了疱疹病毒如何抑制宿主的cGAS-STING通路，通过下调该通路的免疫活性进而实现免疫逃逸。

　　按照常规推测，这个过程应该是病毒蛋白通过与cGAS直接结合，“劫持”并抑制cGAS活化实现的。于是高璞团队首先尝试制备病毒蛋白和cGAS的复合物并解析其结构机制。没想到，在生理条件下，这两种蛋白几乎没有任何相互作用。

　　“我们用一个套路化的研究方法，观察到了一个反套路的现象，这就有意思了！”高璞回忆道。

　　为何会出现这种现象呢？在进行了大量预实验后，高璞想到了一个生命医学领域新兴的科学理论——相分离。所谓“相分离”，是指细胞中具有某些功能的生物大分子浓缩聚集在一起，形成一种动态的无膜区室结构，这种结构可以行使多种独特的生理或病理功能。

　　此前的研究表明，cGAS在识别异常DNA后，需要通过形成相分离来促进酶活性，进而有效发挥其抗病毒功能。高璞有了一个此前从未被报道过的大胆猜想：如果cGAS相分离真的重要，那么病毒应该会在长期博弈中进化出有效机制，特异性干预这一聚集过程。

　　猜想的证明过程非常顺利。高璞团队联合同单位的其他科研团队，在体外生化、活细胞及病毒感染等多种场景下，均发现了令人惊奇的画面：疱疹病毒蛋白出现后，会迅速向cGAS-DNA相分离液滴中定位和聚集，很快cGAS就被驱逐殆尽，而病毒蛋白则在其中迅速扩张。较短的时间内，这个“鸠占鹊巢”的过程就完成了。而这是一个全新的病毒免疫逃逸机制。

　　“破案了，特别酷！”高璞笑道。

走在热爱的路上

　　高璞是2016年9月入职生物物理所的。当时他手头已经握有几个著名科研单位的邀约，但当他到生物物理所面试时，一种温暖的熟悉感扑面而来。当生物物理所抛出橄榄枝时，他毫不犹豫地接受了。

　　作为一名青年科学家，高璞经受过预聘—长聘制度的考验。幸运的是，在他看来，生物物理所建立了一个比较“严谨、合理、人性化”的评估机制。例如为基础研究和应用研究的课题组设置不同赛道，进行分类评审；坚持邀请领域内高水平的国际专家参与评审，同时不设固定的末位淘汰比例，只要工作得到同行认可就能通过。此外，研究人员还可以根据自己的科研进展选择延长评估时间。

　　“我能感觉到生物物理所对年轻人的充分信任，尽力为大家提供支持。而且研究所浓厚的合作氛围非常有利于年轻人成长。这些都带给我很大的帮助。”高璞说。

　　即便如此，高璞也和大多数科研同行一样焦虑过。实在睡不着了，他就到办公室干活，直到困得在沙发上倒头就睡。

　　但不论顺境逆境，高璞始终走在热爱的路上。“每个人的科研驱动力不同。对我来说，科研创新带来的愉悦感是最直接的驱动力。我喜欢做有趣又有用的科研，希望在基础研究和应用转化两个方面均取得满意的收获。”他说。

（来源：《中国科学报》 (2024-02-07 第4版 综合)）

（记者：李晨阳）