大麻：成药？成瘾？

　　大麻（Cannabis），大麻科（Cannabiancea）大麻属（Cannab）茎叶草本植物，是人类历史上最古老的栽培作物。主要分为普通大麻（Sativa）、印度大麻（Indica）和结合两者特点的杂交大麻（Hybrid）三种栽培品种。其中，Indica又被称为毒品大麻，主要用于制造毒品，在大多数国家被禁止栽培；Sativa仅仅用于生产天然纤维或其他工业原料，在制造业广泛应用；Hybrid在有些国家可以用于医疗等应用[1]，在我国不被允许。

　　大麻含500多种化合物，其中包括100多种大麻素，其中四氢大麻酚（Tetrahydrocannabinol，THC）和大麻二酚（Cannabidiol，CBD）作为大麻中含量最丰富的两类备受关注。这两种大麻素都具有其独特的生理作用和医学应用，同时也伴有一定的副作用和风险。

　　THC是大麻中的主要精神活性成分，主要作用于神经系统，在大脑中结合在大麻素受体（Cannabinoid receptor 1，CB1R）上，导致神经元的活动异常，从而引起视觉、听觉和运动功能的改变，诱发人产生强烈欣快感的同时，会引起幻觉、精神失常等不良反应[2]。此外，THC可能对认知功能产生不良影响，在记忆力、学习能力和注意力等方面，长期使用THC有可能导致心理成瘾和药物依赖[3]。重要的是，研究表明THC在人类和啮齿类动物中的生物活性具有剂量依赖性。在啮齿类动物中低剂量的THC会增加食物消耗、运动和奖赏相关行为并具有抗焦虑、抑郁作用，高剂量则减少运动并产生焦虑、抑郁和厌恶效应[4]；在人类中，低剂量改变感知，产生欣快感，高剂量增加焦虑[3]。有研究表明，在青少年时期暴露于THC会增加风险决策和提高奖励学习率，并且在成年后再次接触时对认知功能造成损害，而且这种影响与THC的剂量有关[3, 5]。虽然THC会带来一些不良影响，但是其所具有的医疗价值也是不可忽视的。人类和啮齿类动物研究表明，THC在慢性疼痛、失眠、癫痫等疾病中都有着良好的治疗特性，但是需要对于其分子靶点进行优化以达到治疗效果[6]。

　　CBD是大麻中的非精神活性成分，尽管CBD与THC有着十分相似的化学结构，但它们的药理作用截然不同。CBD主要作用于大脑中的大麻素受体2（Cannabinoid receptor 2， CB2R）和5-羟色胺受体1A（5-Hydroxytryptamine，5-HT1A），并能够调节神经递质的释放和神经元的活动[2]。CBD是一种相对安全的成分，作为单一药物不会对人体产生明显损伤且没有成瘾性，因此具有比THC更广泛的潜在治疗作用[6-7]。在难治性小儿癫痫综合征（Lennox-Gastaut综合症）中，CBD可以降低癫痫发作的次数及频率。人类研究中，发现口服低剂量的CBD可以缓解焦虑情绪并且改善睡眠质量。临床前研究发现，在啮齿类动物中CBD可以诱导抗抑郁样效应并且通过激活5-HT1A改善恐慌样反应。CBD还通过与内源性大麻素系统相互作用减轻疼痛和炎症。不过，需要注意的是，高剂量的CBD使用会导致部分患者产生轻微、短暂和在一定程度可逆的副作用，如嗜睡、食欲下降、腹泻等[8]。目前对CBD的研究还处于早期阶段，尚需进一步的研究来确认其治疗作用以及安全性。

　　CBD和THC生物活性之间具有相互作用，CBD可以延缓THC的发作、延长精神药物的活性作用并且减轻青少年期THC暴露引起的一些成年后长期的行为改变[9]。CBD还可以消除THC所诱导的拟精神病效应，具有抑制癫痫、抗精神病效应。CBD在不同剂量下的单药生物活性不同[8]，通过不同的途径给药对THC的生物活性有着不同的影响。通过确定其对特定靶点的选择性同时确定CBD暴露到适当浓度，对于调节THC生物活性进而改变其产生的负面影响有着重要意义。THC和CBD作为单一制剂并不能代表大麻的全部生物活性，目前通过美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于医疗的大麻制品主要是通过植物选择性杂交产生高水平CBD和低水平THC（低于0.3%）的化合物。

　　由此看来，大麻在治疗疼痛、炎症、癫痫、失眠症等方面具有潜在的药用价值，但其所导致的精神活性作用及其高剂量用药导致的副作用不容忽视。为了更好地利用大麻的治疗潜力，未来的研究需要更加深入地了解大麻的成分和作用机制，以及大麻制品中的CBD、THC含量和比例等，使得大麻在更好发挥治疗作用的同时，减少其副作用。

　　基因表达的改变是成瘾药物诱导脑区结构和功能紊乱的分子基础。单细胞RNA测序（single-cell RNA sequence, sc-RNA seq）是一种对单个细胞进行转录分析的方法，能够提供细胞异质性信息。已有研究将这项技术应用于大麻、吗啡和可卡因等成瘾药物相关研究。单细胞测序技术在药物成瘾中的应用引起人们广泛关注。

　　药物成瘾是复杂的中枢神经系统疾病，相关基础与临床研究均证实药物成瘾的神经机制及神经环路在成瘾行为形成的不同阶段逐渐发生改变。利用全基因组关联研究、全基因组测序、全外显子测序或高通量转录组测序等技术的组学研究可对包括药物成瘾在内的精神疾病遗传的脆弱性开展深入研究。有关单细胞转录组测序在药物成瘾研究中的应用请点击阅读原文。

　　参考文献

　　[1] Gould J. The cannabis crop. Nature, 2015, 525(7570): S2-S3

　　[2] Stella N. THC and CBD: similarities and differences between siblings. Neuron, 2023, 111(3): 302-327

　　[3] Ferland J N, Ellis R J, Betts G, et al. Long-term outcomes of adolescent THC exposure on translational cognitive measures in adulthood in an animal model and computational assessment of human data. JAMA Psychiatry, 2023, 80(1): 66-76

　　[4] Ferland J N, Ellis R J, Rompala G, et al. Dose mediates the protracted effects of adolescent THC exposure on reward and stress reactivity in males relevant to perturbation of the basolateral amygdala transcriptome. Mol Psychiatry, 2022, doi: 10.1038/s41380-022-01467-0

　　[5] Lee H L, Jung K M, Fotio Y, et al. Frequent low-dose Δ(9)-tetrahydrocannabinol in adolescence disrupts microglia homeostasis and disables responses to microbial infection and social stress in young adulthood. Biol Psychiatry, 2022, 92(11): 845-860

　　[6] Stewart C, Fong Y. Perioperative cannabis as a potential solution for reducing opioid and benzodiazepine dependence. JAMA Surg, 2021, 156(2): 181-190

　　[7] Zamberletti E, Rubino T, Parolaro D. Therapeutic potential of cannabidivarin for epilepsy and autism spectrum disorder. Pharmacol Ther, 2021, 226: 107878

　　[8] Miller I, Scheffer I E, Gunning B, et al. Dose-ranging effect of adjunctive oral cannabidiol vs placebo on convulsive seizure frequency in dravet syndrome: a randomized clinical trial. JAMA Neurol, 2020, 77(5): 613-621

　　[9] Martin-Santos R, Crippa J A, Batalla A, et al. Acute effects of a single, oral dose of d9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) administration in healthy volunteers. Curr Pharm Des, 2012, 18(32): 4966-4979

　　作者简介

　　李琼：宁波大学临床检验诊断专业学术型硕士研究生。主要研究方向为药物成瘾相关分子生物基础。

（作者：李琼）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）