糖脂代谢异常患者的福音--脂联素

　　糖和脂肪是为人体提供生命活动所需能量和热量的重要营养素，然而当二者摄入和代谢平衡被打破时，会诱发如肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）和2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）等机体糖脂代谢异常相关疾病的发生发展，因此研究调节糖脂代谢的手段是预防相关疾病的重要方向。以往研究显示，脂肪不仅是脂质储存的器官，同时还能分泌因子进而调节机体功能。近期的多项研究表明，脂肪因子具有调节糖脂代谢、炎症和氧化应激等多种功能。

　　脂联素（adiponectin/ADPN）是脂肪分泌的一种具有增加胰岛素敏感性、脂肪酸分解代谢和积极调节血糖等功能的内源性多肽或蛋白质。ADPN主要通过与脂联素受体（adiponectin receptor，AdipoR）（包括两种亚型：AdipoR1和AdipoR2）结合来发挥其有益的多效性作用，研究显示AdipoR1在骨骼肌中普遍表达，而AdipoR2主要在肝脏中表达。肝脏和骨骼肌是机体糖脂代谢的主要器官。糖在人体内的代谢过程摄食后部分葡萄糖分解提供能量，与此同时，肝脏和骨骼肌接受胰岛素刺激将血糖吸收合成肝、肌糖原。摄入的脂肪会在小肠内分解，在肝细胞内重新合成甘油三酯，然后以脂蛋白的形式运出肝，运送到皮下储存。如果脂代谢失常就会导致脂肪在肝脏器官内异位堆积，而骨骼肌平时供能以氧化脂肪酸为主、糖酵解为辅。

　　目前ADPN重组蛋白或其受体激活蛋白可能作为有效的干预形式，被开发为药物，治疗细胞和动物在疾病模型中的糖脂代谢紊乱，并在人体临床试验表现出抗糖尿病、抗动脉粥样和炎症的潜力。此外还有研究报道ADPN可能是糖尿病和冠心病等糖脂代谢异常疾病的标志物，因此受到众多学者和医生的关注。

脂联素对骨骼肌的调节

　　骨骼肌IR主要表现为糖摄取能力、胰岛素敏感性下降和胰岛素信号受损[1]。ADPN受体激动剂（adiponectin receptor agonist, AdipoRon）已被证实能够显著改善小鼠IR[2-3]。AdipoRon促进骨骼肌肌管葡萄糖摄取[2]。ADPN合成的短肽处理上调了正常生长条件和IR模型中骨骼肌胰岛素敏感性[4]。重组ADPN治疗后肥胖小鼠骨骼肌ADPN和传导信号的活性，表明ADPN对骨骼肌IR的影响是全方面的。

　　线粒体被称为生命的来源，细胞生存所需的大部分能量是由线粒体产生[5]。有研究观察到ADPN过表达显著上调骨骼肌细胞的脂肪分解和线粒体脂肪酸转运有关因子甘油三酯脂肪酶、脂蛋白脂肪酶、脂肪酸转运酶、棕榈酰转移酶1B（carnitine palmitoyltransferase 1B，CPT1B）等mRNA的水平[6]。

脂联素对肝脏的调节

　　早期研究揭示注射不同类型ADPN可降低健康小鼠以及1型糖尿病（T1DM）和T2DM小鼠的血浆葡萄糖[7-8]。此外，高剂量ADPN并没有导致小鼠低血糖，这意味着ADPN的降糖作用主要是通过抑制糖异生或糖原分解介导的。短期输注ADPN后肝脏中的糖异生和糖原分解指标限制下降，小鼠内源性葡萄糖产生下降也证实这一结论[9]。

　　ADPN可有效缓解酒精和肥胖相关的肝脏异常，这可能是由于ADPN能够增加肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）活性并增强肝脏脂肪酸氧化，同时降低参与脂肪酸合成的两种关键酶（包括乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合酶）的活性[10]。补充ADPN诱导大鼠肝癌细胞中AMP依赖的蛋白激酶活化[11]，下调成脂基因并激活脂肪氧化途径[12]。

　　线粒体功能障碍是将肥胖与相关代谢并发症联系起来的中枢机制。在非酒精性脂肪堆积炎中，肝脏线粒体表现出超微结构病变和呼吸链复合物的低活性。呼吸链减弱是由于活性氧的积累，这些活性氧氧化储存的脂肪形成脂质过氧化产物，最终导致脂肪性肝炎、坏死、炎症和纤维化[13]。这种肝脂肪变性可能是线粒体功能障碍的原因。补充ADPN可挽救线粒体功能，从而降低线粒体脂质过氧化产物[14]。

小结与展望

　　ADPN及相关受体的产物能够有效的调节不同状态细胞和动物的糖脂代谢水平，而AdipoRon能显著上调人源化AdipoR1表达，表明其可能作为人体疾病治疗药物[15]。遗憾的是，目前在人体研究中更多的是围绕ADPN作为生物学标志物检测机体糖脂代谢水平，表明其作为治疗人体疾病的药物可能还有更多的临床实验去解决。短期AdipoRon干预有效改善机体胰岛素敏感性，但是长期AdipoRon干预却会消除这种作用，这可能是机体对药物抵抗的作用。值得注意的是，不同形式的运动能够有效上调ADPN及其相关受体的表达，以及骨骼肌和肝脏对ADPN的敏感性。基于此，在ADPN及其受体激动剂还没有应用于临床患者的现状下，对于糖脂代谢异常患者而言，增加运动量可能是有效改善糖脂代谢的最方便途径。

　　参考文献

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　　[15] Iwabu M, Okada-Iwabu M, Tanabe H, et al. AdipoR agonist increases insulin sensitivity and exercise endurance in AdipoR-humanized mice. Commun Biol, 2021, 4 (1): 45

　　作者简介

　　杨  旸：上海体育学院运动人体科学博士研究生，研究方向为运动与健康促进。

　　衣雪洁：沈阳体育学院体育社会科学研究中心主任，教授，博士生导师。研究方向为运动与健康促进。

（作者：杨旸、衣雪洁）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）