磁热动力免疫疗法--肝癌治疗的新契机？

　　肝癌是一种恶性度非常高的肿瘤，易肝内转移侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，手术难以完全切除，脱落的肿瘤细胞会在肝内引起多发性转移灶，导致死亡率高、生存期短及预后不佳[1]。因此针对肝癌开发新疗法是医学研究的前沿和难点。其治疗主要有以下三大难题：（1）肝癌组织内生理屏障；（2）肝癌细胞的耐药性及弱的免疫响应性；（3）肝癌细胞的异质性。药物治疗是当前唯一的选择，然而目前的分子靶向治疗（索拉非尼）、免疫治疗（纳武单抗或派姆单抗）手段存在自身制约性问题[2]，"作用靶点递送效率低、免疫响应率差、可控性弱"进而造成"副作用大、治疗不彻底、易转移"，严重阻碍肝癌治疗。所以，"可控、精准、高效"是肝癌研究的热点科学问题。

　　磁性氧化铁纳米材料具有独特的磁学性质和优异的生物安全性，广泛应用于生物医学各个前沿领域，是目前中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准可用于临床的极少数无机纳米材料之一[3]。特别是基于其介导外磁场产生的磁热效应发展起来的肿瘤磁热疗技术（MHT）已获欧盟认证并在美国获批进行临床试验，优势在于：与放/化疗相比，磁热疗毒副作用小、可控性强，不涉及多药耐药；较光热/光动力、微波消融术等疗法相比，磁场安全、穿透力强、不受生物体组织的影响[4]。然而，目前临床氧化铁纳米材料（超顺磁氧化铁纳米材料）介导的磁热疗仍存在疗效难以满足临床需求的问题。近年来，越来越多的研究集中于通过改变磁性热疗材料的颗粒大小、形态、成分、磁各向异性常数等增强磁性热疗材料的磁热效率，从而进一步提高磁热抗肿瘤疗效[3,5]。

肿瘤磁热疗原理图[4]（图片经授权使用）

　　根据目前的研究，大部分静脉注射后的超顺磁性纳米粒子将分布在肝脏，因此，通过静脉注射磁性热疗纳米粒子的磁热治疗肝脏疾病很有希望，特别是肝癌[6-7]。基于温和热疗法（43 ℃左右）治疗肝癌具有以下优势：（1）肝脏可优先摄取磁性纳米颗粒，温和磁热疗肝癌需要热疗剂剂量低；（2）磁热疗是一种物理治疗，无耐药性，且毒副作用低；（3）肝脏中丰富的血管可以保证快速散热，从而降低热治疗对正常肝脏损伤风险。

　　近期研究表明，氧化铁纳米材料在交变磁场辐照下产生的微观热，可增强其本身的类过氧化物酶催化活性，催化肿瘤微环境或肿瘤细胞内过表达的双氧水，显著增强瘤内/胞内 活性氧（ROS）（主要为羟基自由基）的产生，并且氧化铁纳米材料诱导产生 ROS 的量和其磁热性能直接相关[8]。此外，临床研究表明，热疗可提升抗肿瘤免疫应答水平，提高免疫治疗响应率[9]。那么如何利用热疗调控肿瘤组织内肿瘤细胞及免疫细胞的功能，进而实现对其命运的精确调控仍是当前面临的另一大科学难题。肝脏不仅是人体最大的代谢器官也是重要的免疫器官[10]，可大量摄取注入人体的纳米氧化铁热疗剂，为肝癌磁热免疫治疗提供了重要的前提条件。然而，肝癌的免疫调控必然要精准，有效的保证下还不可过度。以氧化铁材料为发热源的磁热产生胞内热和ROS（以羟基自由基为主），可直接在细胞层面触发热应激与氧化应激效应，是一种理想的细胞功能精准调控手段[11-12]。然而，国内国际对胞内热源的磁热刺激调控细胞命运及免疫机制研究尚处于起步阶段。本研究团队发现，胞内热源的磁热可调控肿瘤细胞引发免疫原性死亡，促进细胞毒性T淋巴细胞的增殖，增强抗肿瘤免疫应答，同时胞内热源的磁热同时诱导肿瘤相关巨噬细胞向M1型极化，抑制肿瘤生长[13-15]。目前磁热抗肿瘤免疫机制仍有待完善，肝癌微环境内不同细胞对纳米氧化铁材料的摄取不尽相同，必然对胞内热源的磁热调控表现出差异性的响应。（详情请点击阅读原文）。

磁性氧化铁纳米材料用于肿瘤免疫治疗示意图[14]（图片经授权使用）

　　磁热疗免疫学机制的深入解析为利用免疫干预手段增强磁热疗抗肿瘤作用提供可能性和理论基础。随着免疫学理论和技术的发展，免疫治疗已成为癌症治疗的研究重点，并且在癌症临床治疗中取得巨大进展。从肝癌治疗需求入手，基于功能磁纳米材料，聚焦肿瘤磁热疗高效性、可控性、精准性等关键科学问题，构建胞内磁热免疫调控体系。以磁热高效引发肿瘤细胞免疫原性死亡为切入点，发展可临床转化的磁热免疫协同治疗疗法，并建立自体肿瘤疫苗辅助治疗新方法，推动基础研究向转化医学，可望建立具有自主知识产权的临床肝癌磁热综合治疗方法。

　　参考文献

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　　[11] Ma X, Wang Y, Liu X L, et al. Fe3O4-Pd Janus nanoparticles with amplified dual-mode hyperthermia and enhanced ROS generation for breast cancer treatment. Nanoscale Horizons, 2019, 4(6): 1450-1459

　　[12] Kubes P, Jenne C. Immune responses in the liver. AnnRevImmunol, 2018, 36: 247-277

　　[13] Liu X L, Zheng J, Sun W, et al. Ferrimagnetic vortex nanoring-mediated mild magnetic hyperthermia imparts potent immunological effect for treating cancer metastasis. ACS Nano, 2019, 13: 8811-8825

　　[14] Yan B, Wang S, Liu C, et al. Engineering magnetic nano-manipulators for boosting cancer immunotherapy. J Nanobiotechnol, 2022, 20(1): 547

　　[15] Yan B, Liu C, Wang S, et al. Magnetic hyperthermia induces effective and genuine immunogenic tumor cell death with respect to exogenous heating. J Mater Chem B, 2022, 10(28): 5364-5374

　　作者简介

　　唐倩倩：西安交通大学第一附属医院实习研究员，硕士研究生。主要研究方向为纳米磁热效应调控生物大分子和磁热免疫抗肿瘤研究。

　　刘晓丽：西安交通大学"青拔人才计划"A类特聘教授，博士生导师。主要研究方向为磁纳米药物和肿瘤物理治疗研究。

（作者：唐倩倩、刘晓丽）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）