运动，改善阿尔茨海默病患者认知！

　　阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD) 是老年人最常见的中枢神经系统退行性疾病之一，其主要表现为认知功能障碍。根据国际阿尔茨海默病协会最新发布的统计数据，预计到2030年全球痴呆症患病率将增加到7500万[1]。AD严重降低患者的生活质量，也加重家庭和社会的负担。

　　由于神经系统的复杂性等原因，迄今为止，临床上应用于AD的药物都未能从根本上治愈，多数只能起到改善延缓症状的作用[2]。

　　2007年，美国运动医学会和美国医学会正式提出"exercise is medicine"概念，译为"运动是良医"。适量的运动不仅可以提高身体素质、改善心肺功能、增加体内氧气运输、促进新陈代谢等，对大脑也有非常明显的益处，如增加脑血流量、提高大脑内氧摄取和葡萄糖利用、促进生长因子的生成、改善血管生成和增加神经发生，以及降低氧化应激等。运动已被证明可以降低AD发生风险或缓解AD发展进程。

临床研究

　　多项临床研究表明，运动可以显著改善健康老年人和AD患者的精神健康状况、提高认知能力。

　　其中，有氧运动的训练方式在研究身体活动减轻衰老对认知功能方面被广泛使用。对23名携带AD风险基因的老年人进行26周的中等强度运动干预，通过量表评估发现，运动改善了受试者认知功能[3]。对轻度AD患者进行了长达四年的有氧运动干预，通过量表评估后发现，患者认知功能、语言流畅性和情景记忆能力均得到改善[4]。

　　持续一年的中等强度运动（每次40分钟，每周运动3天）可以增加健康老年人的海马体大小，同时改善空间记忆[5]。对年龄较大、认知健康的受试者进行6个月的有氧运动（每次60分钟，每周运动3天）干预后，通过磁共振成像检测发现，运动增加了老年人前扣带皮层中的灰质和白质[6]；对久坐不动的老年女性持续为期三年的有氧运动训练干预显示，运动干预后，受试者反应时间、运动功能和认知处理速度有所改善，表明运动可有效逆转或至少减缓与年龄相关的运动表现和认知下降[7]。

　　抗阻运动对AD的影响越来越受到关注，对AD患者进行6个月的高强度抗阻运动干预，证明运动不仅可以带来认知益处，还可以长期保护易受AD影响的海马子区域[8]。

潜在机制

　　运动可以增强大脑的生理功能，使多巴胺、血清素、肾上腺素、内啡肽等神经递质分泌增多，带给人愉悦的感觉。而心情愉悦的背后，一些细胞因子和激素水平发生了变化。

　　运动对大脑衰老的主要保护机制包括：增加皮质和皮层下区域的脑血流量、减少淀粉样蛋白沉积、减少Tau蛋白的磷酸化等[9]。研究表明，10周的自愿运动降低了双转基因APPswe/PSEN1ΔE9小鼠大脑中Aβ斑块的负荷和大小，减少了海马体中tau蛋白的磷酸化和海马神经元损失，同时CA3区和齿状回的神经发生增加，小鼠空间记忆得到改善[10]。胶质细胞源性神经营养因子 (glial cell derived neurotrophie factor, GDNF) 是神经胶质细胞系衍生的细胞因子，其可促进中脑多巴胺能神经元内多巴胺的摄取；BDNF是神经元存活、活动、神经发生以及影响突触可塑性的关键神经营养因子。对成年C57BL/6J雄性小鼠进行6周自主跑步干预发现，运动增加了小鼠海马中GDNF、BDNF的表达，提高了脑内线粒体活性，且增强了小鼠的神经可塑性，改善了抑郁样情绪[11]。近些年的研究发现，运动可以通过调节星形胶质细胞的形态及功能改善AD的病理特征，缓解认知功能障碍（详情请点击阅读原文）。

总结与展望

　　运动作为一种对全身具有广泛影响的干预方式，无论是动物或临床研究均表明，运动能够改善AD的认知功能障碍。我们总结了近年来运动干预和改善AD发生发展过程中的作用及机制，为AD患者的运动治疗提供了更多理论支撑（详情请点击下方阅读原文）。但AD是一种多因素导致的复杂疾病，未来"联合-多靶点"策略的治疗可能是新的发展趋势，需要从多个角度出发，联合运动干预、营养手段、认知干预、物理刺激等的多模态干预也是未来的研究方向。相信随着研究的不断深入必将更好地预防和治疗AD在内的神经退行性疾病。

　　参考文献

　　[1] Stephan B C M, Birdi R, Tang E Y H, et al. Secular trends in dementia prevalence and incidence worldwide: a systematic review. J Alzheimer's Dis, 2018, 66(2): 653-680

　　[2] Kodamullil A T, Zekri F, Sood M, et al. Trial watch: tracing investment in drug development for Alzheimer disease. Nat Rev Drug Discov, 2017, 16(12): 819

　　[3] Gaitán J M, Moon H Y, Stremlau M, et al. Effects of aerobic exercise training on systemic biomarkers and cognition in late middle-aged adults at risk for Alzheimer's disease. Front Endocrinol (Lausanne), 2021, 12: 660-675

　　[4] Lam L C W, Chan W C, Kwok T C Y, et al. Combined physical exercise e-working memory training on slowing down cognitive decline in elders with mild clinical Alzheimer disease: a randomised controlled study (abridged secondary publication). Hong Kong Med J, 2022, 3(3): 28-30

　　[5] Erickson K I, Voss M W, Prakasd R S, et al. Exercise training increases size of hippocampus and improves memory. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108(7):3017-3022

　　[6] Colcombe S J, Erickson K I, Scalf P E, et al. Aerobic exercise training increases brain volume in aging humans. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006, 61(11):1166-1170

　　[7] Rikli R E, Edwards D J. Effects of a three-year exercise program on motor function and cognitive processing speed in older women. Res Q Exerc Sport, 1991, 62(1): 61-67

　　[8] Broadhouse K M, Singh M F, Chao S, et al. Hippocampal plasticity underpins long-term cognitive gains from resistance exercise in MCI. Neuroimage Clin. 2020, 25: 102182

　　[9] Rosa A D L, Olaso-Gonzalez G, Arc-Changnaud, et al. Physical exercise in the prevention and treatment of Alzheimer's disease. J Sport Health Sci, 2020, 9(5): 394-404[10] Aguiar A S, Jr, Stragier E, et al. Effects of exercise on mitochondrial function, neuroplasticity and anxio-depressive behavior of mice. Neuroscience, 2014, 271:56-63[11] Tapia-Rojas C, Aranguiz F, Varela-Nallar L, et al. Voluntary running attenuates memory loss, decreases neuropathological changes and induces neurogenesis in a mouse model of Alzheimer's disease. Brain Pathol, 2016, 26(1):62-74

　　作者简介

　　徐淑君：宁波大学医学院教授，斯坦福医学院访问学者。研究方向为阿尔茨海默病发病机制及干预。

　　杜荔娟：宁波大学体育学院运动人体科学硕士研究生。研究方向为运动干预改善阿尔茨海默病认知及机制研究。

（作者：徐淑君、杜荔娟）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）