浅谈溶瘤病毒--以毒攻毒之用？

什么是病毒？

　　2019年底，严重急性呼吸综合征病毒2（SARS-CoV-2）开始肆虐人间。三年来，全球都笼罩在其阴影下，它对人类健康和全球经济发展造成了严重威胁。SARS-CoV-2的不断变异，也增加了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情防治的难度，同时也引发了人们对病毒的思考，什么是病毒？病毒为何会产生如此大的危害？如何避免病毒感染？如何让病毒为我所用？

　　其实病毒无处不在，但它们小到无法肉眼识别，直到1940年，德国的Kausche首先利用电子显微镜观察到烟草花叶病毒的杆状外形，这也是人类第一次看到病毒。随着显微镜技术的发展，对病毒的观察逐渐深入，科学家统计发现，病毒粒子的大小普遍在20~300 nm之间[1-2]。它们的结构也很简单，遗传物质和蛋白质衣壳是最基本的结构，遗传物质也仅含有一种核酸，即DNA或者RNA。目前的研究表明，病毒的遗传物质包括双链DNA病毒(dsDNA)、单链DNA病毒(ssDNA)、单正链RNA病毒(+ssRNA)、单负链RNA病毒(-ssRNA)、双链RNA病毒(dsRNA)、逆转录病毒（图1）[3-4]。病毒不能独立生存，只能在活细胞内利用宿主的物质完成生命活动。

图1 常见病毒分类及大小[3]

什么是溶瘤病毒？

　　最早的溶瘤病毒（oncolytic virus, OVs）其实是临床医生在临床诊疗时，无意中发现的具有溶瘤效果的病毒。

　　1904年，《柳叶刀》（The Lancet）杂志报道一位患有慢性白血病的妇女，无意间感染流感病毒后，白血病症状意外好转，这一奇特的现象使人们开始意识到病毒和肿瘤作为医学上两大难以攻克的疾病，或许可以相互影响，从此开创了病毒治疗肿瘤的先河[5]。1912年，意大利医生Depace发现一位宫颈癌患者，在接种减毒狂犬病疫苗后肿瘤自发地消退缩小，自此揭开了病毒治疗肿瘤的历史，溶瘤病毒登上肿瘤免疫治疗的舞台[6]。1950~1980年间，人们不断尝试各种野生型病毒用于消除肿瘤，治疗效果并不理想，甚至产生了更加严重的免疫反应。

　　单纯的病毒如果难以产生令人满意的溶瘤效果，是否可以将病毒与免疫检查点抑制剂相结合，病毒感染肿瘤细胞后，在病毒复制的过程中，不断产生免疫检查点抑制剂，使免疫细胞更好地识别肿瘤细胞，从而起到靶向溶瘤的效果？随着基因工程技术的发展，这一设想逐渐变为现实。研究人员也不再局限于免疫检查点抑制剂，甚至将经过改造的基因嵌合在病毒基因序列上，再利用反向遗传学技术拯救新的重组溶瘤病毒株，经过不断尝试，此类研究也取得了重大突破。

　　截止目前，全球已批准上市的有4款溶瘤病毒产品（表1），包括拉脱维亚Sia Latima公司治疗黑色素瘤和其他恶性肿瘤的RIGVIR，上海三维生物公司治疗鼻咽癌的安科瑞H101，美国Amgen旗下Biovex治疗黑色素瘤的T-VEC以及日本第一三共公司治疗胶质细胞瘤的Delytact（Teserpaturev）[7-9]。

表1 已上市的溶瘤病毒产品

溶瘤病毒如何发挥作用？

　　溶瘤病毒是一类新型的免疫治疗药物，但其在体内抑制肿瘤的作用机制尚未完全研究清楚。研究人员公认的机制主要包括：①溶瘤病毒在肿瘤细胞内大量增殖，最终使肿瘤细胞内的核苷酸、蛋白质、各种细胞质成分消耗殆尽，细胞萎缩坏死；病毒颗粒的过度增殖，最终甚至可以裂解肿瘤细胞，进而释放更多的病毒颗粒，导致肿瘤溶解[10]；②溶瘤病毒作为病毒，可以诱导机体全身和局部免疫，激活T细胞，靶向杀伤肿瘤细胞[11]。而嵌合基因不仅增强其选择性杀伤肿瘤细胞的作用，也同时增强了其诱导免疫反应的作用。

图2 溶瘤病毒的作用机制

溶瘤病毒的未来发展

　　基因工程技术的发展，极大促进了溶瘤病毒的研究进展。尽管诸多临床试验结果证实，溶瘤病毒疗法具有良好的安全性、有效性和稳定性，但该疗法仍存在一定的局限性亟待解决。首先，如何提高溶瘤病毒的靶向性，提高溶瘤病毒对肿瘤的识别能力；其次，溶瘤病毒如何在进入肿瘤细胞前躲避免疫细胞的攻击，肿瘤溶解后如何及时清楚体内残留的病毒；第三，溶瘤病毒疗法的生物安全性还需进一步研究，基因重组的溶瘤病毒是否存在基因重排、基因突变，甚至产生超级病毒；第四，病毒种类繁多，如何选择溶瘤病毒母株似乎也是一项极大的挑战，但选择越多，可能性越大，机遇总是与挑战并存。为解决以上问题，进一步提高溶瘤病毒疗法的治疗效果，使患者获益，仍需要更多的临床试验来保证溶瘤病毒疗法的安全性和有效性，确定最佳的给药剂量和给药途径以达到最优的治疗效果，此外应尽快构建更多类型的溶瘤病毒用于临床治疗。

　　溶瘤病毒与化疗或免疫治疗药物联合治疗，甚至多种溶瘤病毒药物联合应用，可能会更有效地控制肿瘤进展或治愈肿瘤，为肿瘤患者提供极具潜力的临床治疗选择。溶瘤病毒疗法调节组织的微环境，在未来不仅可以进行肿瘤治疗，还可以控制局部自身免疫现象的破坏，抑制移植诱导的免疫反应，甚至为修复或再生组织创造条件。我们相信随着溶瘤病毒研究的不断深入，溶瘤病毒疗法在治疗人类疾病中将会发挥更广泛、更深入的作用。（详情请点击阅读原文）

　　参考文献

　　[1] Bhat T, Cao A, Yin J. Virus-like particles: measures and biological functions. Viruses, 2022, 14(2): 383

　　[2] Sostoa J, Dutoit V, Migliorini D. Oncolytic viruses as a platform for the treatment of malignant brain tumors. Int J Mol Sci, 2020, 21(20):7449

　　[3] Kaufman H L, Kohlhapp F J, Zloza A. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs. Nat Rev Drug Discov, 2016, 15(9): 660

　　[4] Bommareddy P K, Shettigar M, Kaufman H L. Integrating oncolytic viruses in combination cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol, 2018, 18(8): 498-513

　　[5] Zheng M, Huang J, Tong A, et al. Oncolytic viruses for cancer therapy: barriers and recent advances. Mol Ther Oncolytics, 2019, 15: 234-247

　　[6] Larson C, Oronsky B, Scicinski J, et al. Going viral: a review of replication-selective oncolytic adenoviruses. Oncotarget, 2015, 6(24): 19976-19989

　　[7] Garber K. China approves world's first oncolytic virus therapy for cancer treatment. J Natl Cancer Inst, 2006, 98(5): 298-300

　　[8] Coffin R. Interview with Robert Coffin, inventor of T-VEC: the first oncolytic immunotherapy approved for the treatment of cancer. Immunotherapy, 2016, 8(2): 103-106

　　[9] Zeng J, Li X, Sander M, et al. Oncolytic viro-immunotherapy: an emerging option in the treatment of gliomas. Front Immunol, 2021, 12:721830

　　[10 ]Mondal M, Guo J, He P, et al. Recent advances of oncolytic virus in cancer therapy. Hum Vaccin Immunother, 2020, 16(10): 2389-2402

　　[11] Chiocca E A, Rabkin S D. Oncolytic viruses and their application to cancer immunotherapy. Cancer Immunol Res, 2014, 2(4): 295-300

　　作者简介

　　杨豪：中国人民解放军总医院第五医学中心和河北北方学院临床医学专业联合培养硕士研究生。研究方向为肝癌的临床治疗与基础研究。

（作者：杨豪）

（本文来源于公众号： 生物化学与生物物理进展）