运动重置生物钟，改善代谢性疾病

　　现代社会，人们因白天忙于工作与日常事务，夜晚试图通过熬夜来为自己争取更多的娱乐休息时间。然而熬夜等不良生活习惯却会给身体带来生物钟紊乱、免疫力低下等危害，提高各种慢性代谢性疾病的患病风险。目前，生物钟紊乱已成为慢性代谢性疾病患病率显著升高的新危险因素之一【1】。

　　长期以来，人们对“生物钟”现象早已习以为常，但对其具体的分子机制不甚了解。直至2017年，美国遗传学家杰弗里·霍尔（Jeffrey C. Hall）、迈克尔·罗斯巴殊（Michael Rosbash），以及迈克尔·杨（Michael W. Young）因发现昼夜节律的分子机制荣获诺贝尔奖，人们对生物钟才有了进一步的了解。

生物钟概述

　　生物钟又称为昼夜节律，是机体内以24 h为周期的行为、生理和分子的周期变化。负责调控生物钟的中央时钟位于下丘脑视交叉上核，其感知接收光信号后通过神经内分泌系统向外周生物钟传递信息【2】。外周时钟主要位于心、肺、肝、肾、骨骼肌等器官组织中，对睡眠、饮食等生理活动做出一定反应【3】。

　　在昼夜节律的反馈环路中，脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1基因（brain and muscle arnt-like 1，Bmal1）是哺乳动物时钟节律调节因子（circadian locomotor output cycles kaput，Clock）的分子伴侣，两者共同作为活化因子调控昼夜节律【4】。具有bHLH-PAS结构域的BMAL1、CLOCK蛋白结合形成异源二聚体，作为反馈环路的正性调控元件，从E盒位点来激活周期基因（period，Per1、Per2、Per3）和隐花色素基因（cryptochrome，Cry1、Cry2）并诱导Per、Cry进行转录翻译【4】。而后PER/CRY复合物在细胞质积聚后进入细胞核，抑制CLOCK与BMAL1二聚体的转录活性，进而抑制自身的转录翻译【5】，由此形成一条以24 h为周期的“转录-翻译-翻译后反馈抑制”的负反馈环路（transcriptional-translational feedback loop，TTFL）【6】。同时，启动子上具有E盒位点的其他生物钟靶基因，在BMAL1/CLOCK的调控下可进行转录且呈一定节律性表达，这些基因被称为时钟控制基因（clock controlled genes，CCGs）【7】。

生物钟中枢调控及反馈环路【8】

生物钟紊乱的危害

　　机体诸多生理活动均受到生物钟的调节，如糖脂代谢、胰岛素分泌、学习记忆等。糖尿病、高血压、脂肪肝等疾病的发病多与中枢及外周生物钟调控有关，统称为“昼夜节律综合征”【1】。研究发现，医护人员等从事轮班工作的人群糖脂代谢能力较差，导致其过度肥胖及糖尿病等患病风险较高【9】。

　　因此，昼夜节律紊乱与代谢性疾病之间的关系可能是双向的——代谢性疾病的发生发展伴随着紊乱的昼夜节律；而生物钟紊乱则会加速恶性循环，促进代谢功能障碍。

昼夜节律紊乱与相关代谢性疾病【10】

运动重置生物钟改善代谢性疾病

　　运动作为一种非药物治疗手段可调控机体昼夜节律以调节各系统的生理活动，从而预防与减缓多种代谢性疾病的发病进程。

　　研究发现，高脂喂养的小鼠进行自主转轮运动后骨骼肌中BMAL1和CLOCK的蛋白质含量增加，通过参与维持其能量代谢稳态，减缓小鼠肥胖发展【11】。受试者经45 min单腿抗阻运动后6 h和18 h，股四头肌内Bmal1、Cry1、Per2基因的mRNA水平显著升高，同时糖代谢相关基因表达改变，提高代谢能力【12】。由此表明，有氧运动与抗阻运动均可直接调节人体骨骼肌Bmal1表达。

运动重置生物钟改善血管与骨骼肌功能障碍【13】

　　更有趣的是，不同时间段的锻炼对受试者产生的生物钟效应不同。对于昼夜节律严重紊乱的“夜猫子”来说，晨练与晚训均可得到显著的代谢效果；而对于“早起鸟”，夜晚的运动锻炼则会延迟其昼夜节律相位【14】。具有代谢障碍的人群在下午运动获得的代谢收益较晨练好，糖脂代谢能力得到显著提高【15】。因此，基于时间类型的个性化运动处方更有利于调控生物钟，改善机体代谢能力。

不同时间段锻炼对不同人群的昼夜节律相位影响【14】

展望

　　近年来，利用生物钟防治慢性代谢性疾病已得到广泛关注。运动训练、膳食和生物钟相结合的综合干预对机体代谢调节产生积极作用，但单因素的运动干预对生物钟的影响研究尚少，且运动干预对外周器官组织生物钟调控的分子机制尚未明确。运动作为疾病防治的非药物性手段，可调节生物钟基因的表达，两者的有机结合有望成为防治与改善慢性代谢性疾病的新靶点。（详情请点击下方阅读原文）

　　参考文献：

　　[1] Zimmet P, Alberti K, Stern N, et al. The circadian syndrome: is the metabolic syndrome and much more!. J Intern Med, 2019, 286(2): 181-191

　　[2] Reppert S M, Weaver D R. Coordination of circadian timing in mammals. Nature, 2002, 418(6901): 935-941

　　[3] Bartness T J, Song C K, Demas G E. SCN efferents to peripheral tissues: implications for biological rhythms. J Biol Rhythms, 2001, 16(3): 196-204

　　[4] Gekakis N, Staknis D, Nguyen H B, et al. Role of the CLOCK protein in the mammalian circadian mechanism. Science, 1998, 280(5369): 1564-1569

　　[5] Padmanabhan K, Robles M S, Westerling T, et al. Feedback regulation of transcriptional termination by the mammalian circadian clock PERIOD complex. Science, 2012, 337(6094): 599-602

　　[6] Ye R, Selby C P, Chiou Y Y, et al. Dual modes of CLOCK:BMAL1 inhibition mediated by Cryptochrome and Period proteins in the mammalian circadian clock. Genes Dev, 2014, 28(18): 1989-1998

　　[7] Mazzoccoli G, Pazienza V, Vinciguerra M. Clock genes and clock-controlled genes in the regulation of metabolic rhythms. Chronobiol Int, 2012, 29(3): 227-251

　　[8] Borrmann H, Mckeating J A, Zhuang X. The circadian clock and viral infections. J Biol Rhythms, 2021, 36(1): 9-22

　　[9] Sharma A, Laurenti M C, Dalla Man C, et al. Glucose metabolism during rotational shift-work in healthcare workers. Diabetologia, 2017, 60(8): 1483-1490

　　[10] Hou Y, Liu L, Chen X, et al. Association between circadian disruption and diseases: a narrative review. Life Sci, 2020, 262:118512

　　[11] Dalbram E, Basse A L, Zierath J R, et al. Voluntary wheel running in the late dark phase ameliorates diet-induced obesity in mice without altering insulin action. J Appl Physiol (1985), 2019, 126(4): 993-1005

　　[12] Zambon A C, Mcdearmon E L, Salomonis N, et al. Time- and exercise-dependent gene regulation in human skeletal muscle. Genome Biol, 2003, 4(10): R61

　　[13] Silva B S A, Uzeloto J S, Lira F S, et al. Exercise as a peripheral circadian clock resynchronizer in vascular and skeletal muscle aging. Int J Environ Res Public Health, 2021, 18(24): 12949

　　[14] Thomas J M, Kern P A, Bush H M, et al. Circadian rhythm phase shifts caused by timed exercise vary with chronotype. JCI Insight, 2020, 5(3): e134270

　　[15] Mancilla R, Brouwers B, Schrauwen-Hinderling V B, et al. Exercise training elicits superior metabolic effects when performed in the afternoon compared to morning in metabolically compromised humans. Physiol Rep, 2021, 8(24): e14669

　　作者简介：

　　狄凌云：陕西师范大学体育学院运动与心血管健康研究室硕士研究生，主要研究方向为细胞因子与缺血性心脏保护及运动干预。

（作者：狄凌云）

（本文来源于公众号： 生物化学与生物物理进展）