"抗氧化等于抗衰老"究竟对不对？

　　俗话说"岁月是把杀猪刀"，时间对于每一个人都是公平的。我们每一个人都和衰老有着密切的关系，谁都无法逃脱头发变白，皮肤松弛，生理机能衰退的衰老过程。为了抵抗衰老，近年来市场上各种抗氧化类的营养品、保健品、护肤品层出不穷，而抗氧化抗衰老也已成为营养和食品行业的热门词。那"抗氧化等于抗衰老"究竟对不对呢？就让我们一起来探寻一下背后的科学依据。

　　抗氧化抗的是什么？

　　人体内的每一次新陈代谢，都会发生氧化还原反应，进而产生自由基。自由基（Free Radical）是含有未成对电子的原子、分子或基团，通常具有氧化还原反应活性强、寿命短、浓度低的特点，包括以氧为中心的自由基、以氮为中心的自由基等。有些分子虽然不是自由基，如H₂O₂，但是与自由基的产生和代谢密切相关，具有较强的氧化还原反应活性，与自由基一起统称为活性氧/活性氮（ROS, Reactive Oxygen Species; RNS, Reactive Nitrogen Species）。由于活性氧/活性氮较强的氧化还原反应活性，会不安分地从其他分子上抢电子，从而导致细胞膜损伤、蛋白质损伤、DNA损伤，甚至整个细胞功能受损。幸运的是，我们身体有着与生俱来的抵抗自由基的抗氧化系统，可以维持平衡，使伤害最小化。但是当细胞中自由基产生过多，抗氧化酶不足时，自由基不能被及时清除就会引起细胞凋亡和组织损伤，衰老的自由基学说认为这也是引起机体衰老的根本原因。所以从外界摄入可以对抗自由基的抗氧化物成为保护细胞免受损伤的一种方法，抗氧化一度成为抗衰老的代名词。

　　自由基都是坏的吗？

　　以往大家都关注于自由基的氧化损伤作用，但是"天生我才必有用"，在漫长的进化进程中，自由基的产生一定也有其有利的作用。事实上，氧化还原反应是人体最基本的生化反应，近几十年来，科学研究发现适量的活性氧活性氮的产生不仅为细胞提供和传递为维持生命活动的能量，还是我们体内多种代谢和信号通路的启动者和调节者，参与体内炎症免疫、代谢、细胞增殖、组织再生修复等各种生命过程的调节。例如，活性氧（ROS）是固有免疫和适应性免疫反应过程中重要的第二信使，T细胞和炎症小体的激活均需要ROS的参与；糖代谢过程中，葡萄糖代谢产生的ROS是胰岛素分泌的重要代谢信号; 适量ROS水平的提高对于干细胞的活化、增殖、分化和再生也是必需的。所以，自由基是一把"双刃剑"，只有当自由基产生过多时才会引起细胞凋亡和组织损伤，诱发多种疾病，在正常生理条件下，细胞是通过控制自由基产生和清除的平衡来维持细胞氧化还原稳态的。细胞氧化还原平衡为生物大分子正常发挥功能提供了稳定的微环境，是细胞正常生理功能的重要基础。

ROS功能的两面性

　　一味的抗氧化是否能抗衰老？

　　依据衰老的自由基学说认为的氧化损伤导致衰老，半个多世纪以来人们试图通过抗氧化延缓衰老，然而效果未尽人意。许多基础研究或临床试验显示抗氧化剂有时具有有害作用，例如高剂量的合成抗氧化剂应用于细胞增殖时，会导致DNA损伤并引起细胞早衰。一项针对老年妇女健康的临床研究也发现，饮食中的维生素和矿物质补充剂可能与死亡率增加有关。在某些衰老相关疾病的治疗中也观察到类似现象。尽管已发现抗氧化剂对衰老相关的神经退行性病变有多种有益作用，临床证据仍不尽人意。美国国立卫生研究院于1987年提出了Datotop（一种抗帕金森氏病（PD）的抗氧化剂）辅以异戊二烯和维生素E，可以减缓早期PD。然而，10年的临床试验结果表明，这种治疗对PD没有明显的作用。这些案例提示一味的抗氧化不一定能达到抗衰老的目的，我们必须重新思考氧化还原调控在衰老中的作用，找出问题的原因所在。

　　抗氧化剂的使用要精准

　　针对这一重要科学问题，中国科学院生物物理研究所陈畅课题组于2020年12月2 日在《Antioxidants & Redox Signaling》杂志在线发表了题为"Precision Redox: The Key for Antioxidant Pharmacology" 的科研论文综述，首次提出精准氧化还原（Precision Redox）概念，阐述了机体氧化还原状态的时空精准属性，提出了抗氧化干预的"5R"氧化还原精准调控原则，即抗氧化要做到："Right species, Right place, Right time, Right level and Right target "，并指出该原则是抗氧化药物学的关键。

　　首先，细胞和机体本身的氧化还原状态是不同的。不同的氧化还原指标（species）反映的氧化还原状态不同，例如在胃癌中，癌旁组织中谷胱甘肽（GSH）水平显著高于癌症组织，而抗氧化酶水平却没有显著差异。同时，氧化还原状态具有时空依赖的精准调控。细胞中不同的位置（place）氧化还原状态不同，例如不同细胞器中的氧化还原状态不同（如下图）。机体在不同的时期（time）的氧化还原状态也不同，细胞周期的不同阶段、昼夜节律、季节、生命的不同阶段、外部环境和病理条件等均造成氧化还原状态不同，例如有研究发现氧化还原对NADPH/NADP+的比例在细胞分裂时显着增加，并在分裂后恢复到原始水平；再比如内源性H₂O₂水平在细胞和小鼠肝脏中表现出节律性地振荡，贯穿整个生理周期；在线虫衰老过程中，细胞质和线粒体的氧化还原状态随着年龄的增长更氧化，而内质网中的氧化还原状态则随着年龄的增长而更还原。另外，在整体水平上，不同个体之间的氧化还原状态也存在差异。不同氧化还原状态与其功能调控密切相关，例如内质网的偏氧化特性与蛋白质氧化折叠功能密切相关。不同水平（level）的ROS/RNS针对不同修饰底物（target）可能发挥不同的调控功能，例如低水平的氧化剂处理会延长线虫的寿命，而高水平的氧化剂则会导致线虫寿命的缩短。

不同细胞器氧化还原状态不同

　　正是由于氧化还原状态和功能的不同，基于氧化还原的精准属性，抗氧化剂的应用也需要做到精准，否则抗氧化干预在不同的生命阶段或疾病发展阶段可能发挥截然相反的功能。例如有研究发现在糖尿病小鼠模型上，在发病初期抗氧化剂治疗可以抑制氧化损伤延长寿命，但是在发病后期抗氧化剂则会加剧氧化损伤。而在整体水平上，不同个体之间的氧化还原状态也存在差异。研究发现作为运动补充剂，抗氧化剂的补充只在静息水平谷胱甘肽（GSH）较低的个体中有明显的效果。另一方面，抗氧化剂如维生素C等也被广泛用作膳食补充剂。那么富含抗氧化剂的食物对每个人都有好处吗? 最近一项关于p53基因突变与肠癌的新研究提示有结肠直肠癌风险的人要谨慎食用含高抗氧化剂的食物，这提醒我们抗氧化剂的使用要根据个人的具体情况三思而后行。

　　所以，正是由于细胞或个体氧化还原状态和功能的不同，用于抗衰老或相关疾病治疗的抗氧化剂也呈现出了不同的干预效果：针对特定氧化还原指标、特定细胞器用于特定阶段或个体的抗氧化剂往往会取得更好的干预效果。至此，基于氧化还原的精准属性，陈畅课题组提出精准氧化还原调控的"5R"原则："Right species, Right place, Right time, Right level and Right target "， 指出抗氧化干预过程中要充分考虑"5R"原则，而不是应用广泛的非特异性的抗氧化治疗，提示抗衰老不能一味的抗氧化，只有做到精准氧化还原调控才能起到好的抗衰老的效果。

"5R"精准氧化还原调控原则。

　　（Right species 是指在研究或应用氧化还原时需要关注特定的氧化还原指标，包括活性小分子(ROS/ RNS /RClS/ RBrS/ RSS/ RCS/ RSeS)、抗氧化酶和不同的氧化还原对。Right place意味着不同的细胞器，不同的细胞类型或不同的组织都应该被考虑。Right time强调需要考虑不同时期氧化还原状态的动态变化，如细胞周期的不同阶段、昼夜节律、季节、衰老或疾病过程。Right level是指要注意氧化还原作用的有效范围，否则氧化水平过高将导致氧化应激损伤，或还原水平过高将导致还原应激。Right target有两种含义:一是在分子水平上调控特定底物(如蛋白质、脂质和核酸)的氧化水平，二是在宏观个体水平上为不同个体建立不同的抗氧化应用方法。）

　　参考文献：

　　【1】Meng J, Lv Z, Zhang Y, Wang Y, Qiao X, Sun C, Chen Y, Guo M, Han W, Ye A, Xie T, Chu B, Shi C, Yang S, Chen C. Precision Redox: The Key for Antioxidant Pharmacology. Antioxid Redox Signal. 2020 Dec 2. doi: 10.1089/ars.2020.8212. Epub ahead of print. PMID: 33270507.

　　【2】Kornienko JS, Smirnova IS, Pugovkina NA, Ivanova JS, Shilina MA, Grinchuk TM, Shatrova AN, Aksenov ND, Zenin VV, Nikolsky NN, Lyublinskaya OG. High doses of synthetic antioxidants induce premature senescence in cultivated mesenchymal stem cells. Sci Rep 9: 1296, 2019.

　　【3】Mursu J, Robien K, Harnack LJ, Park K, Jacobs DR, Jr. Dietary supplements and mortality rate in older women: the Iowa Women's Health Study. Arch Intern Med 171: 1625-33, 2011.

　　【4】Ira Shoulson M, and the Parkinson Study Group. DATATOP: A Decade of Neuroprotective Inquiry. Ann Neurol 44: S160-S166, 1998.

　　【5】Surikova EI, Goroshinskaja IA, Nerodo GA, Frantsiyants EM, Malejko ML, Shalashnaja EV, Kachesova P, Nemashkalova LA, Leonova AV. The activity of redox-regulatory systems in the tumor and its surrounding tissues in various histological types of tumor. Biomed Khim 62: 187-92, 2016.

　　【6】Zou Y, Wang A, Shi M, Chen X, Liu R, Li T, Zhang C, Zhang Z, Zhu L, Ju Z, Loscalzo J, Yang Y, Zhao Y. Analysis of redox landscapes and dynamics in living cells and in vivo using genetically encoded fluorescent sensors. Nat Protoc 13(10): 2362-2386, 2018.

　　【7】Pei JF, Li XK, Li WQ, Gao Q, Zhang Y, Wang XM, Fu JQ, Cui SS, Qu JH, Zhao X, Hao DL, Ju D, Liu N, Carroll KS, Yang J, Zhang EE, Cao JM, Chen HZ, Liu DP. Diurnal oscillations of endogenous H2O2 sustained by p66(Shc) regulate circadian clocks. Nat Cell Biol 21: 1553-1564, 2019.

　　【8】Van Raamsdonk JM, Hekimi S. Superoxide dismutase is dispensable for normal animal lifespan. Proc Natl Acad Sci U S A 109: 5785-90, 2012.

　　【9】Ali DK, Oriowo M, Tovmasyan A, Batinic-Haberle I, Benov L. Late administration of Mn porphyrin-based SOD mimic enhances diabetic complications. Redox Biol 1: 457-66, 2013.

　　【10】Paschalis V, Theodorou AA, Margaritelis NV, Kyparos A, Nikolaidis MG. N-acetylcysteine supplementation increases exercise performance and reduces oxidative stress only in individuals with low levels of glutathione. Free Radic Biol Med 115: 288-297, 2018.

　　【11】Kadosh E, Snir-Alkalay I, Venkatachalam A, May S, Lasry A, Elyada E, Zinger A, Shaham M, Vaalani G, Mernberger M, Stiewe T, Pikarsky E, Oren M, Ben-Neriah Y. The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic. Nature 586(7827): 133-138, 2020.

　　作者简介：

　　孟姣：中科院生物物理研究所副研究员，主要研究方向：细胞氧化还原调控与衰老及相关疾病的关系。在Redox Biology, Antioxidant & Redox Signaling, FESAB Journal, Protein & Cell等杂志发表多篇SCI论文。

　　陈畅：中科院生物物理研究所研究员，博导。生物大分子国家重点实验室副主任。973首席及国家重点研发计划项目首席，杰青，中国生物物理学会衰老生物学分会副会长、自由基生物学与医学分会副会长，氧化还原研究领域国际核心学术期刊 Free Radical Biology & Medicine 副主编（首位中国学者）。致力于衰老及相关疾病的氧化还原精准调控与干预的研究，在 Nat. Commun, Cell Res., Journal of Neurosci.等发表 SCI 论文七十余篇。

（作者：孟姣 陈畅）