心有"猛虎" 细嗅蔷薇

　　你以为只有你的鼻子才能闻到蔷薇香满园吗？搞不好你的心脏里还真住着一只"猛虎"，也能细嗅蔷薇哦！

我们是怎么闻到气味的？

　　在我们鼻腔粘膜的嗅神经元上表达着一系列嗅觉受体，当环境中的气味分子进入鼻腔后，会与这些嗅觉受体特异性结合，导致神经元膜上的环核苷酸门控阳离子通道打开，使Ca²⁺等大量阳离子进入细胞，随着胞内Ca²⁺浓度的升高，依赖Ca²⁺的Cl^-门控通道打开，引起胞内Cl-外流，导致细胞膜去极化，进而形成动作电位，把气味分子的化学信号转换为电信号。该电信号从神经元直接传递到嗅球中不同的丝状小体内，形成时间和空间的编码，并在丝球小体交换神经元，将信号传递给帽状细胞，最终信号抵达大脑皮层，在大脑皮层中解码信号，形成不同的嗅觉感知[1]。

嗅觉信号传递示意图（其中，β和γ是G蛋白的另外两个亚基）

　　由此可见，嗅觉受体是嗅觉发生的起始环节，环境中成千上万的气味分子主要是由它来识别的，它的发现揭示了生物嗅觉识别的分子机制，揭开了嗅觉产生的神秘面纱。

嗅觉受体是什么？

　　嗅觉受体是一类具有7次跨膜结构，能够与外界化学物质（配体）特异性结合，从而引起细胞内信号传递的膜蛋白。该蛋白质总长度约为300～350个氨基酸，具有一个胞外的N端和胞内的C端，7次跨膜结构形成了3个胞内环和3个胞外环，每个跨膜域段由19～26个氨基酸组成[2-3]。

　　嗅觉受体属于数目庞大的G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，GPCR）家族，并且是目前已知最大的基因家族，编码嗅觉受体的基因约占哺乳动物基因组基因总量的3%～5%，总数量约有1000多个[4]。根据序列同源性比对，嗅觉受体被分为两大类：第I类（class-I）和第II类（class-II），其中第I类嗅觉受体基因最早是在鱼类中鉴定出来，因而被认为用于识别水溶性气味分子；而第II类嗅觉受体基因主要在哺乳动物中发现，通常被认为对挥发性气味分子敏感；两栖类动物中则表达了两类嗅觉受体，用于水陆环境下对气味物质的感知[5-6]。

嗅觉受体只表达在鼻腔中

　　嗅觉受体基因超家族是1991年由Linda buck和Richard Axel在哺乳动物体内首次发现，为此，这两位美国科学家获得了2004年诺贝尔医学及生理学奖。但是仅隔了一年的时间，比利时科学家Gilbert Vassart就在哺乳动物生殖细胞中鉴定出嗅觉受体的表达，这提示着Linda buck和Richard Axel在鼻腔中鉴定的嗅觉受体基因家族数量并不完整[7]。随后，在人的睾丸、舌头、红细胞、前列腺，以及小鼠的胎盘、大脑、神经系统等组织中也陆续发现嗅觉受体的表达，但是当时将这些非嗅觉组织中表达的嗅觉受体描述为"ectopic expressed olfactory receptors"，即在体内异常位置表达的嗅觉受体[8]。在过去的20年间，随着测序技术的不断发展，在更多的非嗅觉组织中发现了嗅觉受体的表达，包括脂肪组织、呼吸道、心脏、肾脏、肝脏、肺、皮肤、大脑、结肠、唾液腺、骨骼肌、胰腺、胎盘、视网膜等部位。转录组结果还表明，所有被检测的细胞和组织中都表达了多个嗅觉受体，这些嗅觉受体在非嗅觉组织中的表达既有普遍性，又有特异性。例如，有的嗅觉受体在所有被检测的组织中都普遍存在，而另一些嗅觉受体只特异性地表达在某些组织中。这些结果提示，鼻腔外表达的嗅觉受体是正常存在，而并非"异位"表达的，而且他们在特定的组织中可能具有特定的生物学功能[4,9]。

　　所以说你的心脏可能真的住着某只"猛虎"（嗅觉受体），细嗅蔷薇、月季、玫瑰…啊，也不一定是花香啦！

鼻腔外的受体有什么功能呢？

　　越来越多的研究表明，鼻腔外的嗅觉受体也发挥着重要的生理功能。实际上，鼻腔外的嗅觉受体最早是在睾丸和精子中发现的，精子就靠着这些嗅觉受体赋予他们的独特的化学感知能力，感受女性阴道和输卵管中的内源气味成分，引导精子快速、准确地游向卵细胞，完成受精[10-11]。是的，当你还是一个细胞的时候，你并没有长出鼻子，但是你已经可以通过感受妈妈的气味，投入妈妈的怀抱了。

　　再例如，皮肤中表达的嗅觉受体，在其有效配体的刺激下，具有缓解皮肤炎症、促进皮肤伤口愈合和毛发生长的作用[12-15]。我知道我知道，促进毛发生长这一点就吸引了众多战斗在科研一线、皮糙肉厚的战友们！好吧，该文章发表在2018年的Nature Communications，作者用的是一种叫Sandalore的人造檀香做实验，我只能帮你们到这里了。

　　还例如，小鼠肾脏中的嗅觉受体会被肠道菌群消化膳食纤维时产生的醋酸盐和丙酸盐激活，从而介导肾素分泌，调节血压[16]。小鼠肝脏中表达的嗅觉受体是白脂素的受体，在饥饿和肥胖条件下，对于维持葡萄糖稳态发挥着关键作用[17]。除了在正常组织中表达，在肿瘤组织和细胞中也能检测到嗅觉受体的表达，并且影响着肿瘤细胞的增殖和转移[18-19]。

研究非嗅觉组织受体有何用？

　　从上述的几个例子中可以发现，嗅觉受体不仅能够通过把控细胞、组织周围的内源性化学物质，维持器官的正常生理功能。还能在选定的外源性配体的刺激下，表现出特定的功能。在医药领域，大约有40%上市药物的作用靶点都来自于GPCR家族[20]，而嗅觉受体作为GPCR中最大的基因家族，鉴于其在组织中参与的生物学过程，以及在外部配体的作用下，表现出的特定功能，推测这些嗅觉受体可能成为将来重要的药物靶标。

　　另外，从已发表的文献中，我们发现很多植物挥发油的有效成分能够激活这些鼻腔外的嗅觉受体，这些化合物不仅可以接触皮肤，还能通过呼吸系统、消化系统抵达身体各处，甚至可能通过经鼻入脑的转运通路，抵达中枢神经系统[21]。这些挥发油在胞内影响的信号通路一直备受关注，但是它们在细胞上最初作用的分子靶标并不明晰，说不定就是这些鼻腔外的嗅觉受体呢？

　　因此，解析鼻腔外嗅觉受体的有效配体，以及在各器官中的生理功能，一方面有利于将其作为潜在药物靶点，开发新的药物；另一方面为中药中挥发性单体的药理作用提供了新的研究思路。

　　最后，说到心脏，里面有没有住着某个嗅觉受体，感知蔷薇花香，我也不知道。前面只是举了几个有趣的例子。实际上，目前鼻腔外嗅觉受体的功能研究已经在很多组织、器官中开展起来了（详情请点击阅读原文）。但是，与其庞大的数量相比，我们对这些嗅觉受体的表达特征和功能还知之甚少。说不定，真的心有"猛虎"，细嗅蔷薇呢？

　　参考文献：

　　【1】 Firestein S. How the olfactory system makes sense of scents. Nature, 2001, 413(6852): 211-218

　　【2】 Behrens M, Briand L, de March C A, et al. Sturcture-function relationships of olfactory and taste receptors. Chem Senses, 2018, 43(2): 81-87

　　【3】 Buck L, Axel R. A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recogniton. Cell, 1991, 65(1): 175-187

　　【4】 Flegel C, Manteniotis S, Osthold S, et al. Expression profile of ectopic olfactory receptors determined by deep sequencing. Plos One, 2013, 8(2): e55368

　　【5】 Yoshihito N, Masatoshi N. Evolutionary dynamics of olfactory receptor genes in fishes and tetrapods. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(17); 6039-6044

　　【6】 Freitag J, Krieder J, Strotmann J, et al. Two classes of olfactory receptors in Xenopus laevis. Neuron, 1995, 15(6): 1383-1392

　　【7】 Parmentier M, Libert F, Schurmans S, et al. Expression of members of the putative olfactory receptor gene family in mammalian germ cells. Nature, 1992, 355(6359): 453-455

　　【8】 Feldmesser E, Olender T, Khen M, et al. Widespread ectopic expression of olfactory receptor genes. BMC Genomics, 2006, 7: 121

　　【9】 Jovancevic N, Wunderlich K A, Haering C, et al. Deep Sequencing of the Human Retinae Reveals the Expression of Odorant Receptors. Front Cell Neurosci, 2017, 11: 3

　　【10】 Ottaviano G, Zuccarello D, Menegazzo M, et al. Human olfactory sensitivity for bourgeonal and male infertility: a preliminary investigation. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2013, 270(12): 3079-3086

　　【11】 Hartmann C, Triller A, Spehr M, et al. Sperm-activating odorous substances in human follicular fluid and vaginal secretion: identification by gas chromatography-olfactometry and Ca 2+ imaging. Chempluschem, 2013, 78(7): 695-702

　　【12】 Busse D, Kudella P, Gruning N M, et al. A synthetic sandalwood odorant induces wound-healing processes in human keratinocytes via the olfactory receptor OR2AT4. J Invest Dermatol, 2014, 134(11): 2823-2832

　　【13】 Cheret J, Bertolini M, Ponce L, et al. Olfactory receptor OR2AT4 regulates human hair growth. Nature Communications, 2018, 9(1): 3624

　　【14】 Wojcik S, Weidinger D, Stander S, et al. Functional characterization of the extranasal OR2A4/7 expressed in human melanocytes. 2018, 27(11): 1216-1223

　　【15】 Tsai T, Veitinger S, Peek I, et al. Two olfactory receptors-OR2A4/7 and OR51B5-differentially affect epidermal proliferation and differentiation. Experimental Dermatology, 2017, 26(1): 58-65

　　【16】 Pluznick J L, Protzko R J, Gevorgyan H, et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation. Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(11): 4410-4415

　　【17】 Li E, Shan H, Chen L, et al. OLFR734 mediates glucose metabolism as a receptor of asprosin. Cell Metabolism, 2019, 30(2): 319-328.e8

　　【18】 Kalbe B, Schulz V M, Schlimm M, et al. Helional-induced activation of human olfactory receptor 2J3 promotes apoptosis and inhibits proliferation in a non-small-cell lung cancer cell line. European Journal of Cell Biology, 2017, 96(1): 34-46

　　【19】 Ma Berg D, Jovancevic N, Offermann A, et al. The activation of OR51E1 causes growth suppression of human prostate cancer cells. Oncotarget, 2016, 7(30): 48231-48249

　　【20】 Hutchings C J, Koglin M, Olson W C, et al. Opportunities for therapeutic antibodies directed at G-protein-coupled receptors. Nat Rev Drug Discov, 2017, 16(9): 787-810

　　【21】 刘煜德, 孙寒静, 李荣, 等. 冰片对川芎嗪经鼻腔吸收入脑的影响. 中国中药杂志, 2008, 33(3): 259-261

　　作者简介：陈倩，博士，目前就职于贵州中医药大学第一附属医院，2017年毕业于国防科技大学，获工学博士学位。多年来致力于嗅受体的表达与功能研究工作，博士期间主要开展以昆虫（蚊虫和果蝇）为对象的嗅受体研究。工作以来，关注嗅受体在非嗅觉组织中的功能，及其作为药物靶点的相关性。目前主要开展脑中嗅受体的表达及其在阿尔茨海默病中的功能研究。

（作者：陈倩）

（本文来源于公众号：生物化学与生物物理进展）