中国科学院武汉病毒所和生物物理所唐宏、陈新文研究组经过多年合作，大胆利用免疫系统完整的小鼠，成功研制出世界上首个丙型肝炎病毒（HCV）持续感染、完整反映HCV感染自然史和慢性病毒性肝炎进展的动物模型。相关研究成果于2014年8月27日以封面论文在线发表在《Cell Research》杂志上。

　　40年前，美国NIH的Harvey Alter在首次描述了非甲非乙病毒性肝炎 (NANBH)；27年前，美国Chiron公司的Michael Houghton团队克隆出丙型肝炎病毒（HCV）并推出HCV的检测技术，HCV诊断和治疗走了近半个世纪。尽管如此，由于HCV经血感染通常无症状，加上经济和医疗水平较低国家和地区的丙肝防控能力低，全球现有近2亿人、我国有逾4千万人携带HCV。慢性丙肝是导致肝硬化和肝癌主要凶手，HCV的大流行已成为现代文明社会公共卫生的巨大负担，人口健康的重大威胁。

　　尽管慢性丙肝的抗病毒治疗效果显著，但用药毒副作用大，停药病毒又反弹，而新药的投放速度远赶不上病毒耐药变异株的出现，人类彻底清除HCV还只是个梦想。更令人担忧的是，像艾滋病毒一样，研发针对这类高度变异并能逃逸免疫杀伤的RNA病毒的疫苗难度很大。在过去的10年里，科学家一直探索HCV感染的动物模型。然而，HCV只感染人类和黑猩猩，人们试图建立的各种实验小鼠模型，要么HCV病毒无法复制，要么小鼠的免疫系统有缺陷，要么没有慢性丙肝的病理出现。因此，研发出HCV持续感染动物模型，用于探明HCV如何持续感染和造成肝损伤，用于疫苗和药物的研制。

　　这个的模型成功，不仅为揭示丙肝的致病机制提供了迄今最先进的材料，无疑还将从根本上推动丙肝防治的疫苗和药物研发。

　　研究结果表明，在小鼠肝脏细胞上通过转基因技术表达了HCV进入肝细胞的两个受体分子，CD81和OCLN，从病人血清中分离的HCV病毒能进入小鼠肝细胞并高度复制；小鼠肝脏和外周血均出现了病毒血症，并已经持续近2年；80%的小鼠能被HCV持续感染，并出现了典型的HCV急性感染和慢性病理进展，包括感染后1个月出现的脂肪肝，3个月开始出现的肝纤维化，和6个月出现的肝硬化；在小鼠中观察到HCV逃逸免疫系统、抗病毒药物降低病毒滴度的过程。

　　病毒性肝炎每年使近140万人丧命，世卫组织在2014年7月28日“世界肝炎日”敦促决策者、卫生工作者和公众“重新思考”这一“默默杀手”。研究组谨以该项研究成果献给“世界肝炎日”。

　　这项成果得益于科技部和中科院的大力支持，体现了病毒所和生物物理所两个科研团队的精诚合作，体现了与吉林大学第一医院牛俊奇教授团队合作的优势。

　　图示：HCV持续性感染小鼠模型的建立。使用转基因的方式将CD81, OCLN两个人的HCV受体表达在ICR小鼠肝脏中。这样的小鼠能够支持HCV持续性感染并表现出与人类似的丙型肝炎疾病进程：急性感染期-肝脏脂肪变性—肝脏纤维化—肝硬化。这是世界上首个HCV持续感染、完整反映HCV感染自然史和慢性病毒性肝炎进展的动物模型，将有力推动丙肝防治的疫苗和药物研发。

　　原文链接：Jizheng Chen, Yang Zhao, Chao Zhang, Hairong Chen, Jin Feng, Xiumei Chi, Yu Pan, Jun Du, Min Guo, Huang Cao, Honghe Chen, Zilong Wang, Rongjuan Pei, Qian Wang, Lei Pan, Junqi Niu, Xinwen Chen, Hong Tang. Persistent hepatitis C virus infections and hepatopathological manifestations in immune-competent humanized mice. Cell Research, DOI:10.1038/cr.2014.116（http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr2014116a.html） 

 

（供稿：中国科学院感染与免疫重点实验室课题组）