阎锡蕴课题组在Cell Research上发表论文揭示血管生成调节的新机制

来源: 时间:2015-02-13

  2015年2月7日,阎锡蕴组在《Cell Research》杂志在线发表了题目为 “CD146 acts as a functional receptor for netrin-1 in promoting angiogenesis and vascular development”的研究论文,鉴定了神经引导因子netrin-1通过内皮细胞受体CD146分子促进血管生成和血管系统的发育。这项工作是与生物物理所WY教授组和中科院动物所刘峰教授组合作共同完成。

  在生物体内,血管生成发生于特定的生理(如发育和损伤修复)和病理(如肿瘤和炎症)过程中,受到多种血管生成因子的调节。其中,有两个参与调节血管生成的重要分子,CD146和netrin-1,其相关的分子机制一直以来存在疑问。阎锡蕴课题组此前的研究发现,膜受体分子CD146表达在活化的内皮细胞上,能够向内皮细胞中转导激活信号,参与血管生成。然而,CD146上游的促血管生成配体尚不清楚。另一方面,神经引导因子netrin-1在血管生成过程中表现出双重特性,即在较低浓度下促进血管生成,而在较高浓度下抑制血管生成。尽管已知netrin-1抑制血管生成是通过其受体UNC5B,然而netrin-1是如何促进血管生成的尚不清楚。

  该研究发现,netrin-1能够特异性的直接结合细胞膜上的CD146分子,其亲和力符合配体-受体相互作用的范围。更为重要的是,在细胞水平上,netrin-1促进受体CD146分子下游VEGFR2,p38,ERK信号的活化,从而激活内皮细胞。当使用CD146特异性的siRNA敲低内皮细胞内的CD146表达,或使用特异性的CD146单克隆抗体AA98阻碍netrin-1和CD146之间的相互作用时,netrin-1激活内皮细胞和促进血管生成的功能受到显著抑制。在动物水平上也得到了类似的结果。使用内皮细胞特异性敲除CD146的小鼠模型或抗体AA98时,netrin-1促进血管生成能力受到明显的抑制。在斑马鱼发育模型中,敲低内源性netrin-1或CD146的表达得到极为类似的血管发育缺陷表型:其伴脊髓血管PAV无法正常形成,且节间血管ISV的长度明显减短。这些结果表明了netrin-CD146作为一对配体-受体在脊髓动物血管发育的过程中发挥重要的作用。同时,该文章也对netrin-1分子在血管生成过程中双重特性的分子机制作了进一步的探讨。

  该工作揭示了netrin-1促进血管生成的分子机制,解答了血管生成调节领域内一个长久以来的疑问。同时也鉴定了在血管生成过程中CD146上游的功能性配体分子。为进一步探讨netrin-CD146通路在血管生成以及及其它生理和病理环境下的功能奠定了基础。

  该研究由国家自然科学基金,科技部973项目,以及美国NIH基金共同资助。

图示:在斑马鱼发育过程中,敲低netrin-1或CD146引起相似的血管发育缺陷

  文章链接:http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr201515a.html

 

(供稿:阎锡蕴研究组)

 

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