2015年2月7日，阎锡蕴组在《Cell Research》杂志在线发表了题目为 “CD146 acts as a functional receptor for netrin-1 in promoting angiogenesis and vascular development”的研究论文，鉴定了神经引导因子netrin-1通过内皮细胞受体CD146分子促进血管生成和血管系统的发育。这项工作是与生物物理所WY教授组和中科院动物所刘峰教授组合作共同完成。
在生物体内，血管生成发生于特定的生理（如发育和损伤修复）和病理（如肿瘤和炎症）过程中，受到多种血管生成因子的调节。其中，有两个参与调节血管生成的重要分子，CD146和netrin-1，其相关的分子机制一直以来存在疑问。阎锡蕴课题组此前的研究发现，膜受体分子CD146表达在活化的内皮细胞上，能够向内皮细胞中转导激活信号，参与血管生成。然而，CD146上游的促血管生成配体尚不清楚。另一方面，神经引导因子netrin-1在血管生成过程中表现出双重特性，即在较低浓度下促进血管生成，而在较高浓度下抑制血管生成。尽管已知netrin-1抑制血管生成是通过其受体UNC5B，然而netrin-1是如何促进血管生成的尚不清楚。
该研究发现，netrin-1能够特异性的直接结合细胞膜上的CD146分子，其亲和力符合配体-受体相互作用的范围。更为重要的是，在细胞水平上，netrin-1促进受体CD146分子下游VEGFR2，p38，ERK信号的活化，从而激活内皮细胞。当使用CD146特异性的siRNA敲低内皮细胞内的CD146表达，或使用特异性的CD146单克隆抗体AA98阻碍netrin-1和CD146之间的相互作用时，netrin-1激活内皮细胞和促进血管生成的功能受到显著抑制。在动物水平上也得到了类似的结果。使用内皮细胞特异性敲除CD146的小鼠模型或抗体AA98时，netrin-1促进血管生成能力受到明显的抑制。在斑马鱼发育模型中，敲低内源性netrin-1或CD146的表达得到极为类似的血管发育缺陷表型：其伴脊髓血管PAV无法正常形成，且节间血管ISV的长度明显减短。这些结果表明了netrin-CD146作为一对配体-受体在脊髓动物血管发育的过程中发挥重要的作用。同时，该文章也对netrin-1分子在血管生成过程中双重特性的分子机制作了进一步的探讨。
该工作揭示了netrin-1促进血管生成的分子机制，解答了血管生成调节领域内一个长久以来的疑问。同时也鉴定了在血管生成过程中CD146上游的功能性配体分子。为进一步探讨netrin-CD146通路在血管生成以及及其它生理和病理环境下的功能奠定了基础。
该研究由国家自然科学基金，科技部973项目，以及美国NIH基金共同资助。
图示：在斑马鱼发育过程中，敲低netrin-1或CD146引起相似的血管发育缺陷
文章链接：http://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr201515a.html
（供稿：阎锡蕴研究组）
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